120 лет жизни - только начало. Как победить старение?
Шрифт:
• Животные с мутациями, приводящими к долгожительству, характеризуются повышенной устойчивостью к голоданию, окислительному стрессу, тепловому и холодовому шоку.
• Умеренные стрессы закаливают защитные системы, продлевая жизнь.
• Искусственная активация генов, обусловливающих повышенную стрессоустойчивость, продлевает жизнь.
• Эволюционно близкие виды животных, имеющие разную продолжительность жизни, отличаются и по стрессоустойчивости.
• 100-летние долгожители не отличаются приверженностью к здоровому образу жизни, переживают столько же стрессов, что и основная часть популяции.
• При старении происходит снижение стрессоустойчивости.
Приведем один из свежих примеров. Продолжительность жизни африканского грызуна голого землекопа, самого знаменитого млекопитающего, характеризующегося пренебрежимым старением, превышает продолжительность жизни мыши в 10 раз. Как и предполагалось, клетки соединительной ткани голого землекопа выдерживают во много раз большие дозы стресс-факторов (тяжелых металлов, токсинов), чем ткани мышей (табл. 16).
Таблица 16. Различия устойчивости к токсикантам фибробластов голого землекопа и мыши (по Lewis et al., 2012)
Известный врач и алхимик Парацельс, живший в XVI в., заметил, что различные токсичные вещества в малых дозах могут быть полезны. В конце XIX в. немецкий исследователь Шульц показал это в научных экспериментах. В 1943 году Сазам и Эрлих предложили назвать такую необычную зависимость эффекта воздействия от дозы гормезисом, от греческого слова «hormaein», означающего «стимулировать». Однако с тех пор отношение к явлению гормезиса в разных областях науки сложилось различное. Тогда как в фармакологии и науке о питании подобное явление давно имеет практическое применение (в качестве факторов гормезиса выступают микроэлементы, витамины, гормоны), в других направлениях науки оно категорически отвергается. Например, мало кто признает положительное влияние малых доз ионизирующих излучений.
Тем не менее в биогеронтологии накоплены данные о замедлении старения под влиянием умеренных стрессовых воздействий. В частности, в экспериментах на нематодах и дрозофилах наблюдали увеличения продолжительности жизни после кратковременного воздействия высоких температур.
В отличие от хронического температурного стресса, ускоряющего старение, кратковременный тепловой шок приводит к увеличению продолжительности жизни, то есть оказывает стимулирующее, закаливающее действие. Несмотря на то, что в результате подобного воздействия увеличение продолжительности жизни обычно не превышает 20 %, его механизм представляет большой интерес.
Перегрев активирует высококонсервативную в эволюции программу быстрой перестройки метаболизма клетки и синтеза специфического набора так называемых «белков теплового шока». Их научное название — шапероны. Некоторые являются настолько важными, что присутствуют в очень высоких концентрациях даже в клетке, не подвергавшейся стрессовому воздействию (1–5 % общего белка). Они помогают белкам с поврежденной структурой вернуть исходную «рабочую форму», «растаскивают» белковые агрегаты и т. п. Умеренный стресс стимулирует их работу и увеличивает их количество, что позволяет лучше справляться с последующими, в том числе более жесткими, стрессами.
Защитная роль белков теплового шока была показана не только при температурном стрессе, но и при повреждающем действии ионизирующей радиации, кислородном голодании, окислительном стрессе.
Участие белков теплового шока в противодействии старению доказывается тем, что изменение их активности генетическими манипуляциями изменяет продолжительность жизни модельных животных.
Роль шаперонов в поддержании конформационного гомеостаза белков.
Рис. 19. Функция белков теплового шока в обеспечении стрессоустойчивости
Как оказалось, по механизму гормезиса продлевается жизнь не только под воздействием умеренного температурного стресса, но и при действии кислородного голодания, а также при внесении в пищу многих веществ-геропротекторов природного происхождения (полифенолов, терпеноидов, ресвератрола, кверцетина, куркумина, глюкозамина).
Когда говорят о влиянии свободных радикалов на продолжительность жизни, незаслуженно редко вспоминают концепцию митохондриального гормезиса (митогормезиса). Согласно этой концепции свободные радикалы могут не только ускорять процессы старения, но и замедлять их. Все дело в дозе и длительности воздействия, а также в спектре самих свободных радикалов. В нескольких словах концепция митогормезиса сводится к следующему.
Стимуляция митохондриальной функции при стрессе или физической нагрузке сопровождается не только активизацией клеточного дыхания, но и образованием дополнительного количества свободных радикалов.
Влияя на соотношение окисленного и восстановленного НАД (донора электронов при клеточном дыхании), а также на активность сигнальных белков, свободные радикалы стимулируют образование новых митохондрий, активизируют гены стрессоустойчивости и регуляторы энергетического метаболизма клетки (например, PGC-1).
Если подавить этот процесс, воздействуя на организм антиоксидантами, митогормезис пропадает.
По этой причине, например, у спортсменов, принимающих в процессе тренировок антиоксиданты, не развивается состояние тренированности. Для нас более важно понимать, что вместе с остановкой митогормезиса исчезает его благоприятное влияние на продолжительность жизни.
Таким образом, умеренные стрессы полезны, а глубокие или длительные — вредны. Увеличение продолжительности жизни под действием умеренных стрессов связывают с активизацией механизмов стрессоустойчивости, в то время как снижение при действии сильного стресса — с истощением защитных систем и накоплением повреждений.
Активация стресс-резистентности:
• митогормезис.
• AMPK, SIRT1, FOXO, HSF-1, NRF-2, HIF-1.
• увеличение уровня шаперонов, генов репарации ДНК, антиоксидантных ферментов, автофагии.
• замедление метаболизма (падение уровня ошибок и перераспределение затрат на рост и деление клеток на починку).
Рис. 20. Разнонаправленное действие умеренного и длительного стресса на скорость старения и продолжительность жизни
Режим сна и отдыха
Трудно поспорить с тем, что ритм жизни постоянно ускоряется. Призыв к жизни в режиме 24/7 — постоянно быть доступным и откликаться на деловые и личные запросы в любое время дня и ночи — звучит в рекламе всевозможных гаджетов, с экранов телевизоров, множится на страницах различных сайтов, пропагандируется знакомыми и работодателями, связывающими способность непрерывно бодрствовать с образом успешного человека. Широко распространена практика недосыпать в будни, заменяя сон несколькими чашками кофе, энергетиками или даже приемом ноотропов, и высыпаться в выходные, в том числе и днем. Совы и жаворонки ведут непримиримый спор о том, чей режим более правильный и лучше вписывается в нашу повседневную реальность. Мы весьма небрежно распоряжаемся своим графиком, считая такую небрежность проявлением свободы. Действительно, пластичный график удобнее, он требует меньше дисциплины, а инфраструктура большинства городов, с их ночными кафе, кинотеатрами, супермаркетами, позволяет нам вести такой образ жизни. Но полезен ли он? Как он сказывается на здоровье и долголетии? В этом разделе мы познакомим читателя с тем, что на сегодняшний день известно науке на этот счет.
Эволюция жизни на Земле неразрывно связана с природными циклами дня и ночи. Каждое время суток миллионы лет привносило с собой определенные условия — тепло, холод, пищу, возможность встретить полового партнера или хищника. Чтобы предсказывать эти условия и быть готовым выживать при смене времени суток, каждый организм имеет встроенные биологические часы, синхронизируемые светом.
Жизнь основана на циклических явлениях. Примером таких циклических процессов являются жизненный цикл РНК и белков (от синтеза до распада), деление клеток, прохождение импульсов по рефлекторной дуге в нервной системе, ритмичные изменения уровней гормонов в крови и температуры тела, акты дыхания и сердечных сокращений, половые циклы, смена поколений организмов. Одни биологические циклы сопряжены с другими, как цепляющиеся друг за друга зубчики в часовом механизме. Циклические процессы на одном из уровней биосистемы определяют процессы на каждом последующем уровне. Отсюда со всей очевидностью следует, что биологические часы должны идти согласованно, образуя иерархическую систему: часы отдельных клеток управляются часами конкретного органа, часы всех органов настраиваются по часам центральной нервной системы (в головном мозге), где находятся главные часы организма. Это, однако, не означает, что у всех клеток, тканей и органов единый суточный ритм. Биологические часы относительно независимы — во многих клетках есть «встроенный» механизм, который отмеряет моменты времени. Такие органы и ткани, как костный мозг, сердце, печень, почки, имеют свои «внутренние часы» и могут заметно выбиваться из 24-часового суточного ритма.
Адаптацию человека к смене дня и ночи обеспечивает циркадианная система — комплекс физиологических и поведенческих изменений в организме, соответствующих 24-часовому околосуточному ритму. Ежедневно бодрствование сменяется сном, физиологическая активность — относительным покоем. Работа этой системы обеспечивается комплексом внутриклеточных белков, взаимодействие между которыми, периодический синтез и распад позволяют клетке «отсчитывать» время. Биологические околосуточные часы — внутренний механизм, который координирует изменение активности генов, физиологические функции и поведение. Их работа тесно связана с внешними условиями. Ради максимальной адаптации организм подстраивает ход «центральных» и внутриклеточных часов соразмерно с процессами в окружающей среде — именно это позволяет нам проводить ночи за работой или в социальных сетях. Но это имеет свою цену.