Чтение онлайн

Это необычное заболевание интересно для нас тем, что оно явилось объектом первого успешного исследования в области так называемой молекулярной патологии, поскольку природа его оказалась связанной со структурой и функцией уже хорошо знакомой нам молекулы гемоглобина. (Что лишний раз подтверждает глубокую правоту приведенного нами ранее высказывания одного из героев И. Ильфа и Е. Петрова о всемогуществе гемоглобина.)

Краткий «хроникерский» отчет о том, как была разгадана причина серповидноклеточной анемии, выглядит примерно так: сначала Л. Полинг (в который уже раз повторяется эта фамилия на страницах нашей книги!) совместно с американцем Г. Итано показали, что гемоглобин, присутствующий в эритроцитах больных серповидноклеточной анемией, отличается от гемоглобина здоровых людей, причем «серповидный» гемоглобин несет меньшее число функциональных групп, заряженных отрицательно.

Затем работами М. Перутца, фамилия которого тоже уже не раз нами упоминалась, было установлено, что в восстановленной, лишенной кислорода, форме «серповидный» гемоглобин намного хуже, чем нормальный, растворим в воде; выпадение внутри эритроцита кристалликов гемоглобина при понижении концентрации кислорода и является причиной деформации клеток.

Наконец, в конце 50-х годов американский биохимик В. Ингрэм смог найти различия в строении молекул нормального и аномального гемоглобинов. Оказалось, что в одном из типов полипептидных цепей, образующих молекулу гемоглобина (напомним, что молекула гемоглобина образована четырьмя полипептидными цепями двух различных типов), остаток глутаминовой кислоты, занимающий в нормальной цепи шестое положение, у аномального гемоглобина замещен остатком валина. Вот и все. Один-единственный остаток из полутора сотен!

(Не этот ли молекулярно-биологический факт предвидели народные поговорки насчет ложки дегтя в бочке меда и паршивой овцы, которая портит все стадо? Во всяком случае, будущим историкам молекулярной биологии не мешало бы иметь это обстоятельство в виду: всякая «приличная» наука просто обязана иметь солидные корни, по возможности уходящие в глубь веков.)

Каким же образом удается одному-единственному «пришельцу» так основательно испортить механизм функционирования гемоглобина? Все дело в том, что, как и предсказывали Л. Полинг и Г. Итано, в аномальном гемоглобине число отрицательно заряженных групп оказывается меньше: меньше на один карбоксил, принадлежащий этому самому остатку глутаминовой кислоты. Появление вместо сильно полярного остатка глутаминовой кислоты гидрофобного остатка валина, естественно, должно понизить растворимость белка в воде, что, как мы уже писали, и характерно для «серповидного» гемоглобина в восстановленном состоянии (без кислорода). Сохранение же растворимости в окисленном состоянии получило объяснение сравнительно недавно в работах того же М. Перутца и оказалось связанным с небольшими изменениями конформации молекулы гемоглобина при присоединении кислорода; остаток валина при этом как бы частично прячется внутрь глобулы.

Описав столь подробно результаты исследований природы серповидноклеточной анемии, мы хотели еще раз, как бы между делом, продемонстрировать возможности современной молекулярной биологии; главная цель этого повествования заключалась, однако, просто в утверждении единственного факта: встречаются наследственные аномалии, связанные с заменой одной-единственной аминокислоты в аминокислотной последовательности какого-либо белка.

Не следует, правда, думать, что экзотические белки из семейства глобинов «водятся» только в далекой Африке. Сразу же после начала описанных событий (1950 год) неутомимые молекулярные биологи приступили к планомерному «отлову» аномальных глобинов, и вскоре Г. Итано обнаружил еще один, в котором, как оказалось, все тот же шестой остаток глутаминовой кислоты был замещен остатком лизина. Общее же число аномальных глобинов, известных в настоящее время, составляет около двух сотен. Обозначаются они названиями мест, где были впервые обнаружены: Нв Париж, Нв Нью-Йорк, Нв Милуоки, Нв Ибадан, Нв Дофар, Нв Сиднейили еще более загадочно: Нв Кушатта, Нв УбеII. При каждом таком названии указывается также и характер аминокислотного замещения: 12 аланин аспарагиновая кислота, 68 аспарагин аспарагиновая кислота и т. д.

Конечно, несмотря на чрезвычайно обширную географию, поиски аномальных глобинов лишены той буссенаровской или жюль-верновской романтики ночевок у костра под открытым небом, тревожных шорохов и криков в зловещих джунглях или смертельной опасности поединка отважного биолога с берберийским львом. И все же работу по изучению природы молекулярных патологий можно смело сравнить с теми, первыми экспедициями знаменитых Д. Ливингстона, Г. Стэнли. Н. Миклухо-Маклая, Н. Пржевальского: разница лишь в том, что интересы сегодняшних молекулярных биологов по большей части направлены не на окружающую организм среду, а, так сказать, «внутрь» организма. Именно туда, в глубь клетки, и пролегают маршруты их теперешних «экспедиций».

Приятно отметить, что авторы не уклоняются от своих обязанностей, а исправно подогревают воображение читателя картинами ночных джунглей и подвигами отчаянных сорвиголов, которые, презрев все опасности, добывают очередной сорт аномального глобина. Да и сама история расследования «дела» о серповидноклеточной анемии вполне способна, на наш взгляд, соперничать даже со знаменитой историей «пляшущих человечков», разгаданной Шерлоком Холмсом. Однако пора прислушаться и к той, наиболее ортодоксальной части читателей, которая с нетерпением ждет, когда же начнется обещанный разговор об эволюции на молекулярном уровне.

Такой разговор, по существу, уже давно идет: ведь все описанные ранее аномалии в строении белков являются наследственными, передающимися из поколения в поколение. Это означает, иными словами, что замена одного аминокислотного остатка другим обусловлена какими-то изменениями в основной генетической информации, то есть в последовательности оснований ДНК, точнее, в том ее участке, который кодирует последовательность соответствующей цепи гемоглобина.

При рассмотрении всех типов аминокислотных замен, обусловливающих появление аномальных глобинов, можно установить одну любопытную закономерность. Если сравнивать триплеты нуклеотидов, кодирующие пару аминокислотных остатков — подвергшегося замене и занявшего его место, — то окажется, что во всех без исключения случаях триплеты различаются одним-единственным нуклеотидом. Скажем, замене аланин -> аспарагиновая кислота соответствует переход ГЦУ -> ГАУ или ГЦЦ -> ГАЦ; замене глутаминовая кислота -> валин, вызывающей серповидноклеточную анемию — ГАА -> ГУА или ГАГ -> ГУГ и т. д.

Как мы знаем, точность воспроизведения, «переписывания» генетической информации весьма высока: за этим, в частности, и следят высокоспецифичные ферменты, обеспечивающие нужную для точного воспроизведения последовательность действий. И уж конечно, они справляются со своей задачей гораздо лучше, чем тот издательский коллектив, по вине которого, как уверяли И. Ильф и Е. Петров, после сорока корректур на титульном листе солидного издания появились слова «Британская энциклопудия». Ясно поэтому, что если ферменты и допускают «опечатку», то скорее всего именно такую — «однобуквенную».

Таким образом, происхождение аномальных глобинов может быть легко объяснено: они представляют собой следствие единичных ошибок репликации, ошибок изготовления комплементарных копий молекулы ДНК. Достаточно при репликации ошибочно включить в ДНК-овую последовательность «не то» основание — и это приведет в конечном счете к замене в аминокислотной последовательности какого-то из белков одного остатка другим.

Впрочем, правильнее было бы сказать «может привести». В очень многих случаях замена, например, последнего нуклеотида в триплете не приведет к каким-либо изменениям в кодируемом им остатке: например, такие остатки, как валин, аланин, пролин и т. п., кодируются, по существу, двумя первыми основаниями триплета, поскольку в третьей позиции может быть любое из четырех оснований.

Случайная замена в процессе репликации одного нуклеотида другим называется «точечной мутацией». Термин «мутация» был введен в генетику еще в конце прошлого века (русским ученым С. Коржинским и голландцем Г. Де Фризом) для обозначения скачкообразного изменения наследуемого признака. Очевидно, что элементарное, наименьшее изменение такого рода может быть достигнуто как раз за счет единственного изменения в нуклеотидной последовательности. В естественных условиях мутации, таким образом, являются, повторим еще раз, «опечатками» процесса репликации.

Возвращаясь к типографско-языковедческой аналогии, напомним темпераментную дискуссию о будущем правописании русского языка, которая происходила не так уж давно — где-то в начале 60-х годов: это та самая дискуссия, инициаторы которой предлагали писать «заец» и «мыш» в целях приближения правописания к произношению. Часть аргументов «преобразователей» нашла, если помните, довольно удачное, хоть и слегка вульгаризованное, отражение в поговорке, распространенной в те годы среди школьников: «Как ни пиши: „велосипед“ или „виласапет“, от этого он мотоциклом не станет». О забавном эпизоде из жизни языковедов мы вспомнили потому, что ситуация, создающаяся при переписывании генетических «текстов», принципиально иная: неправильно записанный нуклеотидный «виласапет» вполне способен в конечном счете породить белковый «мотоцикл»…