Чтение онлайн

Рис. 7.13. Снижение митогенного ответа на фитогемагглютинин со стороны Т-клеток селезенки долгоживущих мышей [52]

Тимэктомия у взрослых мышей способствует снижению их иммунного ответа, что заметно по ослабленной реакции трансплантата против хозяина, уменьшению уровня антител, вырабатываемых к бычьему сывороточному альбумину, ослабленному ответу на ФГА и плохому общему состоянию [79, 115]. Когда тимус мыши-донора в возрасте от 1 дня до 33 мес пересаживают бестимусным молодым реципиентам, наблюдают снижение с возрастом донора дифференциации или созревания клеток-предшественников с образованием функционально активных Т-клеток у реципиента. При этом вторичное заселение лимфоцитами органов реципиента и реактивность его Т-клеток к ФГА резко уменьшаются.

Кэй [55, 56] наблюдала прекращение миграции стволовых клеток в тимус у мышей после 6–8 нед. Это может быть причиной снижения выработки дифференцированных Т-клеток типа хелперов, супрессоров и киллеров, обеспечивающих специфические иммунные реакции, что подтверждается следующими наблюдениями. Доля Т-клеток, несущих тета-антиген, с возрастом снижается, так же как и число тета-антигенов на поверхности клетки [12]. Продолжительность жизни короткоживущих карликовых мышей с гипофункцией гипофиза может быть увеличена с 4 до 12 мес введением клеток лимфатических узлов, но не костного мозга или тимоцитов [26]. Это указывает на то, что снабжение специализированными клетками лимфатических узлов, которое требуется для нормальной иммунной функции, прекращается в раннем периоде жизни и что благодаря восполнению этих клеток животные приобретают защиту от болезней и их продолжительность жизни увеличивается. Уровень тимусного гормона (тимозина) в сыворотке начинает снижаться после инволюции тимуса [6]. Этот гормон требуется для дифференцировки Т-клеток. Описанные исследования свидетельствуют о том, что с возрастом нарушается функция тимуса, который отвечает за предохранение организма от инфекционных и аутоиммунных заболеваний, а также от рака. Следовательно, может происходить постепенное ослабление устойчивости организма к указанным заболеваниям, что приводит к снижению жизнеспособности. Однако нарушения функции характерны не только для тимуса, они отмечаются почти во всех органах. Итак, главный вопрос остается открытым: как и почему нарушается функция тимуса после достижения половой зрелости? Другая группа клеток, включающая главным образом макрофаги, играет вспомогательную роль в иммунном ответе. Как именно они вовлекаются в иммунные реакции, неизвестно. По своей природе они являются фагоцитами и обычно противостоят антигенам до встречи последних с В- и Т-клетками. С возрастом фагоцитарная активность перитонеальных вспомогательных клеток мышей не меняется; об этом свидетельствует активность лизосомных ферментов: катепсина D, -глюкуронидазы и кислой фосфатазы. То же самое можно сказать и об их способности индуцировать антителообразование [44, 87]. Вспомогательные клетки селезенки также не теряют способность кооперироваться с В- и Т-клетками, необходимую для инициации иммунного ответа [46].

Попытки коррекции иммунной функции

Поскольку к старости функция иммунитета ослабевает и одновременно увеличивается частота инфекционных и аутоиммунных заболеваний, а также склонность к развитию опухолей, полагают, что возникновение этих заболеваний можно предупредить или отсрочить улучшением иммунного статуса животного. Для усиления иммунокомпетентности организма после достижения половой зрелости был предложен ряд мер: изменение рациона, пересадка иммунокомпетентных клеток, оперативное вмешательство, применение лекарственных препаратов и понижение температуры тела. Мак-Кей и др. [76] первыми сообщили, что при снижении калорийности пищи продолжительность жизни крыс значительно увеличивается. Уолфорд и др. [125] показали, что при ограниченной калорийности пищи иммунная система у крыс развивается медленно и также медленно ослабевает. Таким образом, рацион влияет на скорость развития и угасания иммунной функции. Было показано также, что в указанных экспериментальных условиях отдаляется момент возникновения старческих болезней [98]. Пища с низким содержанием жира, но богатая белком, способствует подавлению развития аутоиммунных заболеваний и увеличению продолжительности жизни мышей [28]. Изменением рациона иммунная функция может быть улучшена на определенный период, но в конце концов она снижается.

Пересадка большого числа клеток (108 клеток на одно животное) лимфатических узлов молодой мыши короткоживущему реципиенту с гипофизарной карликовостью и недостаточностью гормона роста увеличивает продолжительность его жизни в 3–4 раза [26]. Очевидно, клетки лимфатических узлов стимулируют функцию гипофиза или выполняют некоторые гипофиз-зависимые функции. После упомянутой выше пересадки у мышей NZB их продолжительность жизни увеличивалась только на 1 мес [65], а развитие заболеваний не предотвращалось [131]. Введение клеток тимуса молодых мышей старым животным линии A/J препятствовало появлению некоторых типов аутоантител, но продолжительность жизни при этом увеличивалась незначительно [133]. Однако когда клетки тимуса и костного мозга одновременно пересаживали от молодых старым мышам, то иммунный статус последних существенно улучшался и их продолжительность жизни увеличивалась [49, 71].

В качестве хирургических методов исправления иммунного статуса было предложено удаление тимуса и селезенки. Фюрт [33] показал, что если удалить тимус у мыши линии AKR, восприимчивой к тимоме, перед появлением признаков опухоли, то продолжительность жизни животного увеличивается. Удаление селезенки у мыши линии BC3F1 в 2-летнем возрасте непосредственно перед развитием ретикулосаркомы также приводит к увеличению продолжительности ее жизни (в 2 раза) [3]. Создается впечатление, что селезенка является местом развития вирус-зависимой опухоли, причем хирургическим путем не только можно предотвратить появление опухоли, но и увеличить продолжительность жизни.

Для улучшения иммунной компетентности старых животных использовали многие препараты, в том числе гормоны. Применение гормона тимуса быка увеличивает продолжительность жизни короткоживущих, восприимчивых к аутоиммунным заболеваниям мышей [21], но подобный эффект отсутствует для долгоживущих мышей [94]. Химические препараты типа меркаптоэтанола, полинуклеотидов, витамина Е и полиионов несколько усиливают иммунную функцию (ссылки см. в работе [60]), но основания для применения таких препаратов недостаточны, так как проведенные исследования еще не позволяют глубоко разобраться в причинах старения.

Продолжительность жизни рыб значительно увеличивается, если их содержать при низкой температуре, особенно во второй половине жизни [34, 67]. Причиной может быть снижение скорости метаболизма, что способствует замедлению старения. При низкой температуре метаболизм подавляется и одновременно замедляется созревание иммунной системы. Если этот способ применить на ранних стадиях развития, то можно достичь увеличения продолжительности жизни.

Более строгий подход к улучшению иммунного статуса животных заключается в пересадке иммунокомпетентных клеток молодых доноров старым совместимым реципиентам. Если клетки донора будут нормально функционировать в течение длительного времени, то старое животное будет меньше болеть и проживет дольше. Поэтому необходимо типировать по антигенам тканевой совместимости иммунокомпетентные клетки и молодых доноров, и старых реципиентов, как это требуется при переливании крови. Еще более реальным и эффективным методом может стать хранение иммунокомпетентных клеток больных, взятых у них в юности, и переливание этих клеток тем же людям, когда они состарятся. Так можно избежать реакции трансплантата против хозяина. Клетки селезенки остаются живыми даже после хранения в течение 16 лет [70]. Есть данные о том, что стволовые клетки и ткань тимуса молодых мышей, пересаженные старым мышам, увеличивают продолжительность жизни последних [51].

Иммунная система ответственна за защиту организма от различных болезней, которые вызываются патогенными факторами. Известно, что частота инфекционных и аутоиммунных заболеваний, а также рака после достижения половой зрелости возрастает. Иммунокомпетентность человека и животных при старении снижается. Возможно, что за потерю здоровья в зрелом возрасте ответственны повреждение иммунной системы и сопутствующая ему склонность к заболеваниям.

Иммунные реакции животных и человека на различные чужеродные вещества, вирусы, бактерии и чужеродные клетки осуществляются лимфоцитами двух видов — В- и Т-клетками. В-клетки формируются в фабрициевой сумке у птиц и в костном мозгу у млекопитающих. После стимуляции специфическим антигеном они вырабатывают специфические антитела или иммуноглобулины. Иммуноглобулин инактивирует антиген. Функция В-клеток зависит от кооперации с Т-клетками. Исследования последних лет показывают, что функция В-клеток с возрастом существенно не нарушается.

Т-клетки формируются в тимусе. Известны три вида Т-клеток: хелперы, супрессоры и киллеры. Т-хелперы необходимы для образования иммуноглобулинов В-клетками. Т-супрессоры подавляют образование иммуноглобулинов и, по-видимому, ответственны за аутотолерантность, так как они удерживают лимфоциты от реакции на собственные клетки хозяина. Т-киллеры непосредственно реагируют с антигенами и инактивируют их. Исследования in vivo и in vitro показали, что число Т-клеток различных видов после достижения половой зрелости снижается, а их функционирование ухудшается. Некоторые функции Т-клеток, вероятно, контролируются сложным набором генов — системой МНС. Не исключено, что ослабление Т-функций вызвано изменениями этих генов.

Хотя причина нарушения иммунной функции остается неясной, были предприняты попытки стимулировать эту функцию у старых животных путем пересадки иммунокомпетентных клеток от молодых животных. Такие методы позволяют отсрочить на некоторое время возникновение болезни и увеличить продолжительность жизни.

1. Adler W. H., Takiguchi T., Smith R. T. J. Immunol., 107, 1357–1362 (1971).

2. Agarwal S. S., Tuffner M., Loeb L. A. J. Cell Physiol., 96, 235–244 (1978).