Чтение онлайн

После того, как жирные кислоты поступают в клетку, они активируются путем образования кофермент А-производных:

RCOOH+HSKoA+ATФ -> RCO~КоА+АМФ+ФФН

Реакцию катализируют ферменты ацил-КоА-синтетазы. Они находятся как в цитозоле, так и в матриксе митохондрий и отличаются по специфичности к жирным кислотам с различной длиной углеводородной цепи. Жирные кислоты с длиной цепи от 2 до 4 атомов углерода могут проникать в матрикс митохондрий путем диффузии. Активация таких кислот происходит в матриксе митохондрий. Жирные кислоты с длинной цепью, которые преобладают в организме человека, активируются ацил-КоА-синтетазами, расположенными на внешней мембране митохондрий.

– Окисление жирных кислот происходит в матриксе митохондрий, поэтому после активации эти субстраты должны транспортироваться внутрь митохондрий. Этот процесс осуществляется с помощью карнитина, который поступает с пищей или синтезируется из незаменимых аминокислот лизина и метионина.

В наружной мембране митохондрий (Рис. 20.1) находится фермент карнитинацилтрансфераза I, катализирующий реакцию с образованием ацилкарнитина. Образовавшийся ацил-карнитин проходит через межмембранное пространство к наружной стороне внутренней мембраны и транспортируется с помощью карнитинацилкарнитин-транслоказы на внутреннюю поверхность внутренней мембраны митохондрий, где фермент карнитинацилтрансфераза II катализирует перенос ацила на внутримитохондриальный КоА. После этого ацил-КоА включается в реакции -окисления. Свободный карнитин возвращается в межмембранное пространство той же транслоказой.

Рис. 20.1. Перенос длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий.

– Окисление жирных кислот – специфический путь катаболизма жирных кислот, протекающий в матриксе митохондрий только в аэробных условиях и заканчивающийся образованием ацетил-КоА. Водород из реакций -окисления поступает в ЦТД, а ацетил-КоА окисляется в цикле трикарбоновых кислот, также поставляющем водород для ЦТД. Поэтому -окисление жирных кислот является важнейшим метаболическим путем, обеспечивающим синтез АТФ в дыхательной цепи.

Продуктами каждого цикла -окисления являются ФАДН2, НАДН и ацетил-КоА. Остаток кислоты, который входит в каждый последующий цикл, короче на 2 углеродных атома. В последнем цикле, когда остаётся жирная кислота из 4 атомов углерода, образуются сразу 2 молекулы ацетил-КоА. Суммарное уравнение -окисления пальмитоил-КоА может быть представлено так:

С15Н31СО-КоА + 7ФАД + 7НАД+ +7HSКоА -> 8СН3СО-КоА+7 ФАДН2 + 7(НАДН+Н+).

Энергетический выход в этом случае составляет 131 молекулу АТФ (21 АТФ образуется при окислении каждой из 7 молекул НАДН в ЦТД, 14 – при окислении каждой из 7 молекул ФАДН2 в ЦТД, синтез 96 молекул АТФ обеспечивается окислением 8 молекул ацетил-КоА в ЦТК). С учетом расхода 1 молекулы АТФ на активцию кислоты, чистый энергетический выход окисления пальмитата составляет 130 АТФ. Окисление жирных кислот – важный источник энергии в тканях с высокой активностью ЦТК и дыхательной цепи (скелетные и сердечная мышцы, почки). Эритроциты, в которых отсутствуют митохондрии, не могут окислять жирные кислоты. Эти соединения не служат источником энергии для головного мозга, так как жирные кислоты не проходят через гематоэнцефалический барьер.

Регуляция скорости -окисления.

Скорость процесса регулируется потребностью клетки в энергии (соотношениями АТФ/АДФ, НАДН/НАД+). Скорость -окисления зависит и от доступности субстрата, т.е. от количества жирных кислот, поступающих в митохондрии. Концентрация СЖК в крови повышается при активации липолиза. В этих условиях жирные кислоты становятся преимущественным источником энергии для мышц и печени, так как в результате -окисления образуются НАДН и ацетил-КоА, ингибирующие пируватдегидрогеназный комплекс. Таким образом, использование жирных кислот как основного источника энергии в мышечной ткани и печени сберегает глюкозу для нервной ткани и эритроцитов.

Скорость -окисления зависит также от активности карнитинацилтрансферазы I. В печени этот фермент ингибируется малонил-КоА, образующимся при биосинтезе жирных кислот. То есть малонил-КоА ингибирует деградацию жирных кислот, чем способствует их использованию для синтеза жира.

Другие типы окисления жирных кислот.
– Окисление является основным путем катаболизма жирных кислот, но помимо него встречаются -окисление и –окисление.
– Окисление представляет собой последовательное отщепление одноуглеродных фрагментов, выделяющихся в виде СО2 от карбоксильного конца молекулы. Такому типу окисления подвергаются жирные кислоты с цепью более 20 углеродных атомов (характерны для липидов нервной ткани), а также жирные кислоты с разветвленной углеродной цепью (поступают с пищей). –Окисление жирных кислот в норме весьма незначительно, происходит оно в микросомах печени. Первоначальная стадия катализируется монооксигеназой, которая тебует наличия НАДФН, О2 и цитохрома Р450. Группа -СН3 при этом превращается в -СН2ОН, затем окисляется до –СООН. Образовавшаяся дикарбоновая кислота может быть укорочена с любого конца путем реакций -окисления.

Окисление ненасыщенных жирных кислот идет обычным путем, до тех пор, пока двойная связь не окажется между третьим и четвертым атомами углерода. После этого фермент еноил-КоА-изомераза перемещает двойную связь из положения 3–4 в положение 2–3 и изменяет цис-конформацию двойной связи на транс-, которая требуется для -окисления. В этом цикле -окисления первая реакция дегидрирования не происходит, так как двойная связь в радикале жирной кислоты уже имеется. Далее циклы -окисления продолжаются, не отличаясь от обычного пути.

Жирные кислоты с нечетным числом углеродных атомов на конечном этапе -окисления образуют ацетил-КоА и пропионил-КоА. Трехуглеродный фрагмент в ходе трех реакций превращается в сукцинил-КоА – метаболит ЦТК.

Ацетил-КоА, образующийся при -окислении жирных кислот, расщеплении кетогенных аминокислот и окислительном декарбоксилировании пирувата служит исходным субстратом для ряда важнейших метаболических путей:

1. окисление в ЦТК

2. образование кетоновых тел

3. биосинтез холестерола

4. биосинтез жирных кислот.

Обмен кетоновых тел

При голодании, длительной физической нагрузке и в случаях, когда клетки не получают достаточного количества глюкозы (желудочно-кишечные расстройства у детей, диета с низким содержанием углеводов, почечная глюкозурия, сахарный диабет), в жировой ткани активируется распад жиров. Жирные кислоты поступают в печень в большем количестве, чем в норме, увеличивается скорость b-окисления. Активность ЦТК в этих условиях снижена, так как ЩУК используется для глюконеогенеза. В результате скорость образования ацетил-КоА превышает способность ЦТК окислять его. Ацетил-КоА накапливается в митохондриях печени и используется для синтеза ацетоацетата. Это вещество может выделяться в кровь или превращаться в печени в другое кетоновое тело – b-гидроксибутират путем восстановления. В клетках печени при активном b-окислении создается высокая концентрация НАДН. Это способствует превращению большей части ацетоацетата в b-гидроксибутират, поэтому основное кетоновое тело крови – именно b-гидроксибутират. При высокой концентрации ацетоацетата часть его неферментативно декарбоксилируется, превращаясь в ацетон. Ацетон не утилизируется тканями, но выделяется с выдыхаемым воздухом и мочой. Таким путем организм удаляет избыточное количество кетоновых тел, которые не успевают окисляться, и вызывают ацидоз, так как являются кислотами. Скорость синтеза кетоновых тел зависит от активности 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтазы). Это индуцируемый фермент, его синтез увеличивается при повышении концентрации жирных кислот в крови. ГМГ-КоА-синтаза ингибируется высокими концентрациями свободного КоА. В норме образуется небольшое количество кетоновых тел (их содержание в крови составляет 10–30 мг/л, т.е. до 0,2 ммоль/л). В печени ацетоацетат не может окисляться, поэтому с током крови он попадает в скелетные мышцы, сердце, мозг, которые способны превращать ацетоуксусную кислоту вновь в ацетил-КоА.

Содержание кетоновых тел в крови увеличивается тогда, когда основным источником энергии для организма служат жирные кислоты – при длительной мышечной работе, голодании, сахарном диабете.

Рис. 20.2. Образование, утилизация и выведение кетоновых тел (главный путь показан непрерывными стрелками)

Увеличение концентрации кетоновых тел в крови называют кетонемией, выделение кетоновых тел с мочой – кетонурией. Накопление кетоновых тел в организме приводит в кетоацидозу: уменьшению щелочного резерва, а в тяжелых случаях – к сдвигу рН, так как b-гидроксибутират и ацетоацетат являются водорастворимыми органическими кислотами, способными к диссоциации. Ацидоз достигает опасных величин при сахарном диабете. Содержание кетоновых тел в крови при этом заболевании увеличивается в 100 и более раз, достигая концентрации 4–5 г/л. Тяжелая форма ацидоза – одна из основных причин смерти при сахарном диабете.