Чтение онлайн

В 1970-е годы онкологи вернутся к языку генов и мутаций, но для обнаружения подлинной «единой причины» рака им суждено было еще полвека петлять по просторам новой биологии.

Биохимик Артур Корнберг однажды пошутил, что современная биология в ранние свои дни напоминала бедолагу, который искал потерянные ключи под фонарем, объясняя, что на самом деле он забыл их дома, но ищет «там, где светлее».

На заре современной биологии эксперименты на биологических организмах были трудновыполнимы, а результаты — малопредсказуемы, что приводило к жестким ограничениям при выборе экспериментальной модели. Ученые ставили опыты на самых простых организмах — плодовых мушках, морских ежах, бактериях, плесени, — в общем, «там, где светлее».

В онкологии роль такого пятна света играл вирус саркомы Рауса — редкий вирус, порождающий редкий рак у кур [27] . Он оставался самым надежным способом вызвать рак в живых организмах. Онкологи знали, что облучение, сажа, табачный дым и асбест представляют гораздо более распространенные факторы риска для образования рака у людей. Они слышали о странной бразильской семье, у которой вроде бы передавались гены ретинобластомы. Однако вирус Рауса отличался уникальной способностью манипулировать раком, а потому красовался на сцене в лучах всеобщего внимания.

Соблазн взять объектом исследования именно вирус Рауса усиливался за счет силы личности самого Пейтона Рауса. Упорный, убедительный и несгибаемый Раус проникся к своему вирусу почти родительской любовью и не желал рассматривать никакую другую теорию происхождения рака. Он признавал установленную эпидемиологами связь между экзогенными канцерогенами и раком (опубликованные в 1950 году исследования Долла и Хилла показали отчетливую связь курения и повышения частоты рака легких), однако эта корреляция не предлагала никакого объяснения механизму образования рака. По мнению Рауса, ответ мог быть только один — вирусы.

Таким образом, к началу 1950-х годов онкологи разделились на три враждующих стана. Вирусологи под предводительством Пейтона Рауса утверждали, что рак вызывается вирусами, хотя для людей ни одного такого вируса найдено не было. Эпидемиологи, в частности Долл и Хилл, стояли на том, что рак вызывается внешними факторами, хотя не могли предложить для своей теории и результатов никакого объяснения механизма действия. Третьи, последователи Теодора Бовери, заняли позицию в стороне от первых двух, имея слабые, косвенные доказательства, что рак может вызываться хранящимися в клетках генами, но не располагая ни полученными на человеческом материале данными эпидемиологов, ни изысканными экспериментальными прозрениями вирусологов. Великая наука рождается из великих противоречий… в биологии рака их было предостаточно. Вызывается ли рак вирусами? Или внешними факторами? Или причина скрыта внутри, в генах? Как вышло, что три группы исследователей, пытаясь изучить одного и того же слона, пришли к настолько противоположным вариантам ответов на самый важный вопрос о его строении?

В 1951 году молодой вирусолог по имени Говард Темин, защитив диссертацию, приехал в Калифорнийский технологический институт в Пасадене изучать там генетику дрозофил. Неуемный, наделенный богатым воображением, Темин скоро почувствовал, что мухи ему надоели, и, сменив тему, переключился на изучение вируса саркомы Рауса в лаборатории Ренато Дульбекко. Обходительный аристократ-калабриец с изысканными манерами управлял своей лабораторией в стиле отрешенного и отстраненного патриция. Темин идеально вписывался в эту атмосферу: если Дульбекко хотел дистанции, то Темин — независимости. Темин и группа молодых исследователей (среди которых был и Джон Карнс, будущий автор статьи в «Сайентифик американ» о войне с раком) в складчину сняли дом в Пасадене, где в свободное время Темин стряпал необычные блюда на всю команду и до поздней ночи рассуждал о загадках биологии.

В лаборатории он тоже решил состряпать необычный эксперимент, наверняка обреченный на неудачу. До конца 1950-х годов вирус саркомы Рауса демонстрировал способность вызывать рак исключительно у живых кур. Темин же в сотрудничестве с Гарри Рубином хотел изучить, как именно вирус преобразует нормальные клетки в раковые. Для этого им требовалась простая система, без живых кур и реальных опухолей — аналогичная бактериям в чашке Петри. Темин задумал создать рак в чашке Петри. В 1958 году, на седьмой год работы в лаборатории Дульбекко, ему это удалось. Он добавил вирус саркомы Рауса в слой растущих в чашке Петри нормальных клеток. Инфекция клеток вызвала их неконтролируемое деление, в результате чего формировалось множество бесформенных кучек, состоящих из нескольких сотен клеток. Темин предположил, что именно такие скопления — очаги — и представляют собой рак в его чистой и самой основной форме: бесконтрольно размножающиеся клетки, патологические митозы. Только необузданная сила воображения молодого ученого позволила увидеть в крохотных кучках клеток в чашке Петри воплощение сути глобального системного заболевания, убивающего тысячи людей. По убеждению Темина, в такой клетке и ее взаимодействии с вирусом содержатся все компоненты, необходимые для запуска процесса озлокачествления. Призрак изгнали из тела больного.

При помощи «рака в чашке Петри» Темин стал проводить различные эксперименты, которые было практически невозможно выполнить на животных. Один из первых таких экспериментов, поставленный в 1959 году, дал неожиданный результат. Обычно вирусы заражают клетки, образуют там новые вирусы и заражают все новые и новые клетки, но не влияют при этом на генетическую основу клеток — на ДНК. Например, вирус гриппа заражает клетки легких и вызывает в них образование новых вирусов, однако не оставляет никаких постоянных следов в наших генах — когда вирусы уходят, наша ДНК остается такой же, как прежде. Вирус саркомы Рауса вел себя совершенно иначе. Заражая клетку, он физически прикреплялся к клеточной ДНК, а значит — менял генетический состав клетки, ее геном. «Вирус становится частью генома клетки как в структурном, так и в функциональном смысле», — писал Темин [28] .

ДНК-овая копия генов вируса, структурно встраивающаяся в гены клетки-хозяина, крайне заинтриговала Темина и Дульбекко. Однако это наблюдение поднимало интригующую концептуальную проблему. Иногда гены вирусов переносятся в виде промежуточной формы — РНК. Определенные вирусы утратили изначальную ДНК-овую форму генов и хранят свой геном в виде РНК, которая после проникновения вируса в клетку напрямую переводится в вирусные белки.

Из работ других исследователей Темин знал, что вирус саркомы Рауса относится как раз к числу подобных РНК-овых вирусов. Однако если гены вируса начинаются с РНК, то как копия этих генов преобразуется в ДНК? Центральная догма молекулярной биологии воспрещала такой переход. Генетическая информация, гласила догма, движется по улице с односторонним движением — от ДНК к РНК, а от РНК к белку. Как же тогда, гадал Темин, РНК совершает сальто-мортале и делает себе ДНК-овую копию, проехавшись по улице с односторонним движением в обратную сторону?

Темин отважился на отважное умопостроение. Если данные не соответствуют догме, значит, пересмотреть следует догму, а не данные. Исследователь предположил, что вирус саркомы Рауса наделен особым свойством, беспрецедентным для живых организмов: он может преобразовывать РНК обратно в ДНК. В нормальной клетке процесс преобразования ДНК в РНК называется транскрипцией. Соответственно вирус (или пораженная им клетка) обладает обратной способностью — обратной транскрипцией. «Темин понял суть, но доказательства его гипотезы были настолько косвенными и хрупкими, что он вряд ли кого-нибудь убедил, — вспоминал двадцать лет спустя вирусолог Майкл Бишоп. — Гипотеза не принесла ему ничего, кроме огорчений и насмешек».

Поначалу Темин и себя убедил с большим трудом. Он сделал смелое предположение, но теперь ему требовалось экспериментальное доказательство. В 1960 году, твердо вознамерившись найти такое доказательство, Темин перенес свои исследования в лабораторию Макардла в Висконсине. В отличие от Калифорнийского технологического института Университет Мэдисон в штате Висконсин казался тихим, заброшенным уголком, обособленным как в физическом, так и в интеллектуальном смысле. Темина это вполне устраивало. Сам того не зная, он стоял на краю молекулярной революции, однако мечтал о тишине и покое. Ежедневно прогуливаясь по заснеженным берегам озера, он обдумывал эксперименты для поиска доказательств обратного потока информации.