Чтение онлайн

Ряд данных позволяют сделать выводы, что орексин учавствует в модуляции подкрепляющей системы мозга. Прежде всего, эксперименты с внутримозговой самостимуляцией доказали важную роль латерального гипоталамуса в подкреплении (Olds J., Milner P., 1954, Anand B.K, Brobeck J.R., 1951), зоне синтеза орексина. Тесное взаимодействие между кортиколибериновой и орексиновой системами во многом определяет функцию орексиновых нейронов в головном мозге, прежде всего как ключевую систему в интеграции эмоциональных стимулов (Winsky-Sommerer R., et al., 2004, Ida T., et al., 2000, Stricker-Krongrad A., Beck B., 2002). Орексин не вызывает стимуляцию потребления кокаина у крыс, а внутрижелудочковое введение КРГ ведет к дозозависимому возобновление уже угашенной кокаиновой зависимости (Boutrel B., DeLecea L., 2008).

Орексин во взаимодействии с КРГ, может способствовать повышению высвобождения глутамата, который в конечном счете активирует мотивационную систему мозга, включающую катехоламины. По-видимому, орексиновая система может активироваться вследствие хронической наркотической интоксикации (Boutrel B., DeLecea L., 2008). Поэтому орексиновая система может играть важную роль в регуляции механизмов подкрепления и стресса, и орексин может быть использован в терапии аддиктивного поведения (Boutrel B., DeLecea L., 2008).

Было показано, что орексиновая система действительно является важным компонентом реакции на стресс, которая опосредуется КРГ. КРГ-иммунореактивные терминали, как оказалось, имеют прямой контакт с орексиновыми нейронами в латеральном гипоталамусе. При этом орексинергические нейроны взаимодействуют с CRF-R2/1 рецепторами кортиколиберина. Нанесение КРГ на гипоталамические срезы, содержащие орексиновые нейроны, вызывает деполяризацию мембранного потенциала. Последняя может быть заблокирована антагонистом КРГ астрессином, т.е. данные исследования показывают прямую нейроанатомическую и физиологическую связь между системой кортиколиберина и орексиновыми нейронами (Winsky-Sommerer R., et al., 2004).

Это положение подтверждается исследованиями insitu, что экспрессия препроорексиновой мРНК ограничена областью латерального гипоталамуса с расширением на перифорникальное ядро и на заднюю гипоталамическую область. Экспрессия препроорексиновой мРНК в латеральной гипоталамической области снизилась на 50% после адреналэктомии. Введение дексаметазона восстанавливало нормальный уровень экспрессии. Эти исследования говорят о том, что экспрессия орексина в латеральном гипоталамусе непосредственно связана с уровнем глюкокортикоидов. Поскольку орексиновая система тесно связана с кортиколиберином и нейропептидом Y, сделано предположение, что орексин выполняет важную функцию в реакции на стресс и пищевом поведении (Stricker-Krongrad A., Beck B., 2002).

Было показано, что уровень кортикостерона дозозависимо повышался через 15 мин после внутрижелудочкового введения орексина и сохранялся около 60 минут. У двух месячных крыс 1 час иммобилизационного стресса повышал уровень орексиновой мРНК, но не мРНК мелано-цитстимулирующего гормона (MCH), в латеральной гипоталамической области. У 6-месячных грызунов холодовой стресс в течение 30 мин повышал экспрессию орексиновой мРНК в латеральной гипоталамической области. Эти результаты свидетельствуют о том, что КРГ учавствует в орексин-индуцированном поведении, и что орексин может играть важную роль в некоторых стрессовых реакциях (Ida T., et al., 2000).

Другой пептид, рассматриваемый в нашей работе, грелин, не менее связан с системой КРГ в головном мозге. Первично грелин в качестве гормона, как было отмечено обзоре литературы, выделяется в желудке и регулирует потребление пищи, также выполняет нейроэндокринную функцию путем воздействия на рецепторы GHSR (Kojima M, et al., 1999 ). Исследования показали ключевую роль грелина в физиологической реакции мозга на стресс, поскольку одна из возможных мишеней грелина в стрессорной реакции - это КРГ-продуцирующие нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса (Patterson Z.R. et al., 2010). В частности, был описан механизм, по которому грелин активирует кортиколибериновые нейроны у мышей. Периферическое или внутрижелудочковое введение грелина значительно активирует c-fos- маркер клеточной активации в КРГ-продуцирующих нейронах. Кроме того, грелин повышал экспрессию гена КРГ в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (Cabral A. Et al., 2012). Существует мнение о родстве между грелином и кортиколиберином, поскольку грелиновые рецепторы были найдены в паравентрикулярном ядре- основном источнике кортиколиберина и в ядре Вестфаля - Эдингера (Якубовича) – место экспрессии урокортина (YolandaDiz-Chaves, 2011).

Грелин плазмы повышается в ответ на стресс, вызванный острой или хронической нехваткой калорий в пище (Perello M., et al., 2011). Грелин также повышался в ответ на разные формы острого и хронического психологического стресса (Asakawa A., et al., 2001). Нокаутные мыши по гену GHSR были не способны в той же степени реагировать на стресс, как интактные животные (Patterson Z.R., et al., 2010, Lutter M., et al., 2008). Возможный механизм взаимодействия грелиновой и кортиколибериновой систем может включать активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС), которая является одной из точек приложения грелина в мозге (Smith S.M., et al., 2006; Wren A.M., et al., 2002, Mozid A.M., et al., 2003). Грелин стимулирует экспрессию мРНК КРГ в гипоталамусе и повышает уровень АКТГ и глюкокортикоидов в плазме у грызунов (Wren A.M., et al., 2002, Stevanovic D., et al., 2007). Исследования показали, что периферическое и центральное введение грелина активирует кортиколибериновые нейроны и, как следствие, ГГНС (Cabral A. Et al., 2012).

Активация ГГНС-это возможный механизм, через который грелин регулирует некоторые физиологические процессы. Активация этой системы может быть важна, когда грелин играет роль защиты против депрессивных симптомов при хроническом стрессе (Tung Y.L., et al., 2004). В опытах на мышах было показано, что у особей с генным нокаутом рецепторов GHSR социальная изоляция происходила быстрее. Грелиновое воздействие на ГГНС это один из физиологических механизмов, по которому грелин помогает животным адекватно реагировать на стрессовые ситуации (Chuang J.C., et al., 2011). Более того, центральное введение грелина вызывает гипертрофию и пролиферацию кортикотропных клеток (Wren A.M., et al., 2002). Таким образом, возможная роль центрально-образованного грелина- это модуляция КРГ-продуцирующих нейронов (Cabral A. Et al., 2012).

ВЫВОДЫ

1. Грелин, орексин и их антагонисты могут направленно влиять на кортиколибериновые (стресс-зависимые) механизмы центрального действия психостимуляторов. В связи с этим как антагонисты грелина, так и антагонисты орексина могут рассматриваться как возможные перспективные средства профилактики и лечения вызванных стрессом и окружающими стимулами среды приема аддиктивных средств.

2. Исследованные антагонисты орексина проявляют дозозависимое (0,1; 1, 10 мкг, в/ж) тормозное действие на реакцию самостимуляции латерального гипоталамуса, активируемую непрямым адреномиметиком фенамином (1мг/кг, в/б). Антагонисты орексина достоверно снижают как выработку, так и экпрессию УРПМ фенамина, особенно эти эффекты проявляются при использовании 10 мкг, в/ж.

3. При введении антагониста грелина в дозе 1мкг (в/ж) наблюдалось достоверное снижение подкрепляющего эффекта фенамина в (1мг/кг, в/б) на самостимуляцию. В то же время применение антагониста грелина в других дозах не вызывало изменений эффектов фенамина на самостимуляцию. Антагонист грелина [D-Lys3]-GHRP-6 при внутрижелудочковом введении снижает эффекты фенамина на выработку и экспрессию УРПМ фенамина только в дозе 1мкг

4. Антагонист КРГ астрессин при внутрижелудочковом введении снижает подкрепляющие свойства электрической стимуляции латерального гипоталамкса и дозозависимо снижает эффекты фенамина на самостимуляцию. Антагонист КРГ астрессин при внутрижелудочковом введении снижает условные подкрепляющие подкрепляющие свойства фенамина в дозах 1 и 10 мкг. В то же время, астрессин сам по себе не вызывает УРПМ.

5. Орекин (1, 10 мкг, в/ж) и грелин (1, 10 мкг, в/ж) активируют положительную систему подкрепления при самостимуляции латерального гипоталамуса. Антагонист рецепторов КРГ астрессин блокирует эффекты как грелина, так и орексина на самостимуляцию, и даже вызывает ее снижение.

6. Орекин (1мкг, 10мкг) и грелин (1мкг, 10 мкг) вызывают УРПМ при внутрижелудочковом введении. Антагонист рецепторов КРГ астрессин (1мкг, в/ж) блокирует выработку УРПМ как грелина (1мкг, в/ж), так и орексина (1мкг, в/ж).