Чтение онлайн

Ученые использовали стабильную структуру гомеоблоков для поиска гомеозисных генов в других геномах точно так же, как старьевщик роется на свалке в поисках приборов с вилками электропитания. Коллега Геринга Эдди де Робертис (Eddie de Robertis), действуя, скорее, интуитивно, обнаружил среди генов лягушки такие, в которых содержалась последовательность нуклеотидов, напоминающая гомеоблок. Затем ученый перешел к генам мыши. И здесь нашлись гены практически с таким же участком ДНК из 180 «букв». Точно так же, как и у дрозофилы, в геноме мыши эти гены были объединены в кластеры (отличие состояло в том, что было обнаружено четыре кластера гомеозисных генов) и, более того, в кластере гены были организованы в том же порядке: спереди — «ген головы», сзади — «ген хвоста».

Обнаруженная гомология между мышью и мушкой дрозофилой была довольно неожиданной, поскольку означала, что для правильного развития эмбрионов всех организмов важно не только наличие нужных генов, но и их правильная очередность на хромосоме. Но еще больше поразило то, что гомеозисные гены мухи и мыши были сходными. Так, первый ген в кластере у дрозофилы, названный lab, в точности походил на первые гены трех кластеров в геноме мыши: ai, bi и di, — и все последующие гены в кластере соответствовали своим аналогам в обоих геномах [122] .

Есть, конечно, и отличия. В геноме мыши 39 Hox– генов, организованных в четыре кластера, и в конце каждого кластера есть по пять дополнительных генов, которых нет у дрозофилы. Кластеры также отличаются между собой. Некоторые гены представлены в одних кластерах и пропущены в других. Но сходство гомеозисных генов мухи и мыши все же будоражит воображение. Это было настолько неожиданное открытие, что многие эмбриологи даже не восприняли его всерьез. Было очень много скептицизма и разговоров о том, что открытие является результатом сильного преувеличения случайных совпадений. Один ученый вспоминал, что когда впервые услышал об этом открытии, сразу же отбросил его как «очередную сумасбродную идею Геринга». Но очень скоро стало ясно, что Геринг не шутил. Джон Мэддокс (John Maddox), редактор журнала Nature (Nature — самый рейтинговый и авторитетный международный биологический журнал — примеч. ред.), назвал это открытие самым важным за последние годы в генетике. Эмбриологи должны низко поклониться мушке дрозофиле. В геноме человека тоже есть Hox– кластеры. Их столько же, сколько и у мыши, и один из них — кластер С — лежит на хромосоме 12.

Из этого открытия следуют два основных вывода: один эволюционный, а другой прикладной. С точки зрения эволюции становится очевидной общность происхождения многоклеточных организмов от одного предка, в котором более 530 млн лет тому назад уже использовался точно такой механизм управления развитием эмбрионов. Данный механизм оказался настолько удачным, что он сохранился неизменным во всех ветвях эволюции, идущих от этого ствола. Все современные организмы, даже такие причудливые, как морские ежи, содержат в геномах одни и те же кластеры гомеозисных генов. Как бы ни отличались мы от мухи или морского ежа, наши эмбрионы развиваются по одному и тому же механизму. Невероятный консерватизм генов эмбриогенеза оказался полной неожиданностью абсолютно для всех. Прикладной аспект открытия состоял в том, что появилась уверенность в возможности использования знаний о генетике дрозофилы, накопленных в течение десятилетий, для объяснения и изучения работы генома человека. До сих пор ученые знают гораздо больше о генетике дрозофилы, чем человека, поскольку геном мухи гораздо компактнее. При этом всегда были сомнения по поводу того, применимы ли закономерности, выявленные на дрозофилах, к человеку. Теперь мы видим, что базовые генетические механизмы оказались более консервативными, чем это можно было предположить. Появилась возможность сквозь призму генома дрозофилы пролить свет на геном человека.

Поразительное сходство было обнаружено между другими генами, участвующими в управлении развитием эмбриона. Раньше считалось, что голова — это изобретение хордовых, у которых появились специальные гены, контролирующие развитие черепно-мозговой коробки на передней оконечности тела. Но теперь стало известно, что две пары генов мыши, контролирующих развитие мозга — Otx и Emx, — в точности соответствуют генам дрозофилы, которые так же контролируют развитие головы мухи. ген дрозофилы, несправедливо названный геном безглазия, который управляет развитием глаз мухи, оказался идентичным соответствующему гену мыши, которому присвоили имя pax-6. Геномы мыши и человека настолько похожи, что все сказанное выше также применительно к человеку. Муха и человек — это всего лишь вариации проекта построения тела, который был разработан еще у нашего червеобразного общего предка, жившего в кембрийский период. У всех его предков одни и те же гены выполняют определенную работу. Конечно, есть различия, иначе нас нельзя было бы отличить от мух. Но разительные внешние отличия оказались результатом незначительных вариаций основного механизма.

Исключения оказались даже более убедительными, чем само правило. Например, у мухи есть два гена, которые управляют дифференциацией спинной (дорсальной) и брюшной (вентральной) частей тела. Один ген называют декапентаплегальным — т. е. экспрессия этого гена указывает клеткам, что они находятся в дорсальной части тела и им следует развиваться соответствующим образом. Другой ген называют коротким гаструлярным, и он оказывает на клетки противоположное влияние. У лягушек, мышей и, с высокой долей вероятности, у нас с вами, есть точно такие же гены. «Текст» одного гена — BMP4 — напоминает «текст» декапентаплегального гена дрозофилы, а другой ген — chordin — соответствует короткому гаструлярному гену. Но что удивительно, у мышиных генов направленность действия противоположная по сравнению с мушиными аналогами. Ген BMP4 управляет развитием вентральной части тела, а ген chordin — дорсальной. Это говорит о том, что артроподы и хордовые перевернуты с живота на спину по отношению друг к другу. Когда-то у них был общий предок, у которого уже был вентрально-дорсальный диморфизм тела. Одни из его потомков стали ползать на животе, а другие — на спине. Сейчас трудно ответить на вопрос, у кого «правильная» сторона тела. Видимо для нашего далекого предка было безразлично, на какой стороне ползать. Это потом у его потомков появились конечности с той стороны, где они были нужны. Задержимся немного на этом месте, и отдадим должное великому французскому исследователю Этьену Жоффруа Сент-Илеру (Étienne Geoffroy St. Hilaire), который еще в 1822 году предположил данный феномен, исходя из своих наблюдений за развитием эмбрионов, а также по тому факту, что центральный нервный ствол у насекомых находится с брюшной стороны, а у хордовых— со спинной. В течение 175 лет эта гипотеза отвергалась. Ученые полагали, что нервные системы хордовых и насекомых просто возникли и развивались параллельно и независимо друг от друга. Но теперь стало ясно, что Сент-Илер был прав [123] .

Сходство между генами развития оказалось настолько поразительным, что ученые смогли поставить эксперименты, которые раньше никто не мог даже вообразить. Оказалось возможным разрушить с помощью целенаправленного мутагенеза один из гомеозисных генов дрозофилы и вставить в яйцеклетку соответствующий ген человека. Из яйцеклетки развилась нормальная муха. Данный экспериментальный метод называется генетическим комплементированием. Нох-тен из генома человека оказался комплементарным гену мухи. Точно так же комплементарными оказались мышиные гены Otx и Emx. Чужие регуляторные гены работали настолько хорошо, что по внешнему виду невозможно было отличить, в каких мушках работали собственные гены и в каких — чужие [124] .

Это был триумф гипотезы о цифровой природе генетического кода. Гены— это программные модули, которые можно запустить в любой системе, поскольку в них использован один и тот же программный код и они выполняют одну и ту же работу. Даже через 530 млн лет независимого развития наши «компьютеры» могут распознать и запустить «мушиные программы» и наоборот. Аналогия живого организма с компьютером оказалась довольно удачной. Время кембрийского эволюционного взрыва 540–520 млн лет тому назад было временем экспериментирования с дизайном многоклеточных организмов, точно так же, как 80-е годы прошлого столетия были временем экспериментирования с архитектурой компьютеров. В раннем кембрии, вероятно, возникли первые гомеозисные гены. Счастливые обладатели этих генов стали общими предками для хордовых, насекомых и многих других организмов, населяющих сейчас нашу планету. Нашими родоначальниками были округленные плоские черви (roundish flatworm — гипотетическое промежуточное звено между плоскими и более совершенными кольчатыми червями), копошившиеся в доисторической грязи кембрия. На тот момент, вероятно, они были лишь одной из многочисленных форм жизни, но их потомки унаследовали всю землю. Трудно сказать, были гомеозисные гены лучшим техническим решением или просто хорошо был поставлен маркетинг, и кто в кембрии выступал за Apple, а кто за Microsoft?

Давайте ближе познакомимся с одним из Hox– генов на хромосоме 12. Ген C4 человека является аналогом гомеозисного гена dfdy дрозофилы, и у мухи он контролирует развитие ротовой части головы. «Текст» этого гена у человека подобен соответствующим генам в остальных трех из Hox– кластерах: A4, B4 и D4, — а у мыши этим генам соответствуют свои гены в четырех кластерах: a4, b4, c4 и d4. У эмбрионов мыши эти гены работают в клетках, из которых затем развивается шейный отдел: шейные позвонки и нервная трубка спинного мозга внутри их. Если с помощью направленной мутации разрушить один из этих генов, то один или несколько шейных позвонков окажутся измененными. Изменения в позвонках довольно специфичны. Все шейные позвонки в норме отличаются друг от друга. Измененный позвонок будет выглядеть так же, как предшествующий позвонок. Другими словами, гены Hox4 нужны для того, чтобы сделать последующий позвонок отличным от предыдущего. Если разрушить два гена Hox4, то половина позвонков окажутся измененными, если три — изменения затронут еще большее число позвонков. Получается, что четыре гена оказывают на развитие шейного отдела позвоночника кумулятивный эффект. В направлении от головы к копчику гены поочередно включаются в работу и дорабатывают базовый дизайн позвонка до той формы, которая требуется в данной части организма. Благодаря наличию четырех пар генов организм человека и мыши более надежно контролирует процесс развития, чем единственный Hox– кластер у дрозофилы.

Также стало понятно, почему у позвоночных число генов в Hox– кластере доходит до 13, а у дрозофилы их всего восемь. У позвоночных есть еще хвост — продолжение позвоночника над анальным отверстием— с множеством своих позвонков. У насекомых такого сложно организованного хвоста нет. Дополнительные гены в кластере Hox у человека и мыши, которых нет у дрозофилы, нужны для программирования позвонков хвоста или копчика. В ходе эволюции, когда наши обезьяньи предки лишились хвоста, произошло ингибирование соответствующих генов, которые работают у мыши.

Мы подошли к наиболее интригующему вопросу: почему у всех организмов гены в кластере Hox упорядочены строго определенным образом — первый ген для головы, а последний для хвоста? Окончательного ответа на этот вопрос пока нет, но есть правдоподобные гипотезы. Первый ген в кластере не только включается в переднем отделе тела, но и первым из генов кластера включается в работу. Таким образом, к множеству генов, включаемых первым Hox– геном следует также отнести второй Hox– ген, и так по цепочке. Действительно, развитие эмбрионов всех организмов начинается с головы. Следовательно, гены в кластере Hox расположены в той последовательности, в которой они включаются в работу. Гены как бы передают эстафетную палочку друг другу. Если мы рассмотрим усложнение организма животных в ходе эволюции, то увидим, что эволюция шла в том же направлении: постепенно усложнялись конечности и задняя часть туловища, тогда как голова оставалась головой. Так что в последовательности Hox– генов отображается также эволюция видов, что соответствует известному утверждению Эрнста Геккеля (Ernst Haeckel): «онтогенез повторяет филогенез», т. е. эмбрион развивается в той последовательности, в какой происходило развитие и усложнение предковых форм этого вида [125] .