Чтение онлайн

Первая задача исследователей заключалась в том, чтобы найти источники генов лю-дей, по-разному реагировавших на имевшие место контакты с HIV. Для этого были отоб-раны группы людей высокого риска HIV-инфицирования, в особенности гомосексуа-листы-мужчины, лица, вводящие наркотики внутривенно, больные гемофилией, получав-шие инфузии непроверенных продуктов крови. Образцы крови и тканей таких людей могли служить материалом для исследования генетического аппарата в разных по реакции на этот вирус группах. Но задача усложнялась тем, что в человеческих хромосомах содержится до 100 тысяч генов, и только малая часть из них была детально изучена ко времени начала этих исследований. Очевидно, что изучить все остальные многие десятки тысяч генов под интересующим углом зрения представлялось задачей, абсолютно невы-полнимой. Но было известно, что для проникновения в клетки, вирусы должны "узнать" и "привязаться" к определенным белкам на их поверхности, становящейся плацдармом для последующегого внедрения внутрь этих клеток. Далее ретровирусы вводят свои гены в хромосомы хозяина, из-за чего функции его клеток меняются таким образом, что они на-чинают воспроизводить вирусные частицы. Учет этого механизма позволил сузить "поле" исследования до, приблизительно, 50 генов, белки которых потенциально могут влиять на HIV. Кроме того, внимание было привлечено к 250 другим вариабельным участкам ДНК. Исследователи стали сравнивать, как часто каждый известный вариант гена или поли-морфный сегмент ДНК представлен в группах, по-разному реагировавших на контакт с HIV. Кроме того, сравнивали т.наз. генотипы. Дело в том, что каждый индивидуум насле-дует пары копий всех генов обоих родителей, за исключением тех, которые определяют пол - они различны. Пара генов определенного расположения в хромосоме может быть одинаковой (идентичной) гомозиготной. Если же пара состоит из различных вариантов этого же гена, это называется гетерозиготным вариантом генотипа.

Вначале собое внимание было обращено на процент лиц гомо- и гетерозиготных по некоторым вариантам генов в каждой группе. Отчетливые различия в частоте тех и дру-гих позволили произвести предварительный отбор генов, значимых для функции иммуни-тета. Эта работа потребовала годы упорных поисков. Было много надежд, но и разо-чарований немало после тщательных проверок. Только через более, чем 10 лет после начала этой работы (конец 1995 - начало 1996г.) появились реальные "ключи" к разгадке. Была установлена роль определенного белка (CD-4) на поверхности Т-лимфоцитов и мак-рофагов в развитии взаимодействия вируса с этими клетками. Эти молекулы CD-4 в присутствии вируса HIV претерпевают изменения, в результате которых теряется ряд их важных свойств. Но появились основания для предположения о существовании еще од-ного белка, к которому HIV могут "привязываться". Другим важным событием для решения этой проблемы явилось открытие того, что существует другой класс Т-лим-фоцитов, производящих иной белок (СD-8), действие которого блокирует возможность проникновения HIV в иммунные клетки. Постепенно было найдено три фактора, подав-ляющих способность проникновения вируса в макрофаги, и все они оказались известными укороченными цепями аминокислот, в обычном варианте ответственные за привлечение иммунных клеток к пораженным тканям. Усилиями многих групп исследователей из раз-ных стран был решен вопрос о других рецепторах HIV (CCR-5, CXCR-4), "привя-зывающих" его и становящихся плацдармом для дальнейшего проникновения в клетки. В конечном итоге был раскрыт механизм привлечения и закрепления вируса. Дальнейшие искания выявили наличие укороченного варианта CCR-5, содержащего на 32 нуклеотида меньше нормального. Оказалось, что в группе не инфицированных были лица, гомозигот-ные по укороченному мутанту CCR-5. В отличие от этого, ни один из 1343 инфициро-ванных пациентов не был гомозиготен по этому признаку. Проверки подтвердили, что именно это отличие предопределяет защиту от заражения HIV. К этому выводу пришли почти одновременно несколько групп исследователей, работавших независимо друг от друга. Но дальнейшие исследования показали, что этот механизм защиты действует толь-ко у 20 процентов не инфицированных. В остальных 80 процентах сопротивляемость ин-фекции определялась другими - генетическими или не-генетическими факторами. Выяс-нилось также, что лица, гетерозиготные по этому признаку, обладают частичной защитой: у них не наблюдается бурного развития заболевания.

Думается, из приведенных сведений читатель уже может получить представление о чрезвычайной сложности проделанной роботы, и это позволит изложить последущие раз-делы этой главы более кратко. Возможно, наш пересказ кому-то покажется слишком затя-нутым и подробным. Не исключено, что кого-то, наоборот, не удовлетворит отсутствие некоторых подробностей. Наконец, специалисты найдут, вероятно, немало "шерохо-ватостей" и даже неточности в нем. Мы заранее соглашаемся со справедливостью воз-можных замечаний. Но, повторим, изложение содержания серьезнейшей научной статьи преследовало ограниченную цель - по возможности отразить новые направления развития медицинской науки. Наиболее важным представлялось показать сложность и глубину про-никновения ученых в механизм "тщательнейшим образом запрятанных" функций орга-низма человека, каким является иммунная реакция его. Уже не клетка стала конечным объектом изучения. Постепенно было более полно раскрыто ее строение: сначала цито-плазма, ядро и органеллы, затем строение ядра, в частности - это важно в данном кон-тексте - были обнаружены хромосомы и установлена их роль в передаче наследственной информации. Затем было установлено строение ДНК. В настоящее время объектом изу-чения и даже воздействия в желаемых целях стали уже не только мельчайшие участки этой огромной молекулы, отдельные гены, но и их разновидности (варианты) и даже осо-бенности белков, которые тот или иной ген и разные его варианты производят. Таким об-разом, ученые достигли другого "базового уровня", на котором определяется многое (но, разумеется, далеко не все) в жизнедеятельности организма, в частности, такая жизненно-важная функция, как иммунитет. Действительно, если известно, какая разновидность гена предопределяет восприимчивость к той или иной инфекции, а какая подавляет ее, соот-ветствующие изменения генома человека могут решить многие проблемы. Задачу эту, разумеется, не следует упрощать, она чрезвычайно сложна. Но приведенные данные о сос-тоянии и возможностях современной генетики и генной инженерии принципиально неосу-ществимой считать ее тоже не дают оснований.

Далее, если один белок на поверхности клетки "привлекает" и прикрепляет к себе ин-фекционное начало, а другой (или другая разновидность того же белка) препятствует это-му, создаются другие, хоть и труднодостижимые и чрезвычайно сложные, но реальные пути и возможности для воздействия в желаемом направлении на иммунные способности организма. Таким образом обозначились возможности препятствовать развитию СПИДа не воздействием "волшебной пулей" на возбудителя, а созданием преграды сотрудничест-ву вируса с "белком-привратником", допускающим или не допускающим его в клетку. Наиболее реалистичным выглядело нахождене способа "перекрыть" места соединения вируса с белком на поверхности клеток. Если, например, "заткнуть" эти места другими молекулами, возможность прикрепления первого ко второму будет исключена. Перс-пективным также выглядит вакцинация людей фрагментами белка CCR-5, которые могут вызвать образование иммунной системой организма собственных антител, связывающих этот белок. Возможным представляется также использование генной инженерии, чтобы снабдить макрофаги новыми генами, чьи производные блокировали бы производство CCR-5. Изучаются и другие возможности - не только предупреждения, но и лечения да-леко зашедших заболеваний. Установлено также, что отдельные индивидуумы, гомози-готные по мутантному гену, были, тем не менее, инфицированы HIV. Это вынуждает считаться с возможностью существования особо вырулентной линии этого возбудителя. Что-ж, ничего необычного в этом нет, то же наблюдается и у возбудителей других забо-леваний. Как и во многих других случаях, по мере решения одной проблемы в медицине, возникают другие. Но исторический опыт безусловно доказывает, что постепенно и они разрешаются и, видимо, вновь выявленные проблемы, связанные со СПИДом, тоже будут разрешены в будущем. На указанных направлениях поисков, указывают авторы статьи, уже достигнуты практически значимые результаты. Так, идентифицирован вариант одного из генов - CCR2B, заметно замедляющий развитие болезни. Авторы отмечают ускоряю-щийся темп открытий в изучаемой ими области и выражают надежду на то, что "обоб-щенные таланты исследователей разных направлений предоставят способ повернуть вспять прогрессирование эпидемии СПИДа".

Не менее впечатляющи перспективы решения с помощью генетики не только вновь возникающих, но и давно не поддающихся решению проблем, таких, как онкологические, например. И читая в одном из номеров "Times" о том, что "Можно поверить, что борьба против рака достигла поворотного пункта", это не вызывает особых сомнений. Еще памят-ны времена, когда злокачественному росту давали такое, приблизительно, объяснение: "Злокачественные опухоли развиваются потому, что некоторые клетки (по каким-то неиз-вестным причинам) приобретают свойство бесконтрольного деления". За последние два десятилетия приоткрыты многие "тайны" злокачественного роста. Благодаря этому созда-ются реальные перспективы "приручения" и "изменения поведения" опухолей в желаемом направлении; разработки принципиально новых, не травматичных и менее тягостных для пациентов методов лечения. Так, найден энзим, содержащийся в раковых, но отсутству-ющий в здоровых клетках. Есть основания полагать, что если удастся найти пути подав-ления его активности, это может стать эффективным средством предотвращения злока-чественного роста. С 1960-х годов становилась все более ясной связь между онкогенезом (происхождением опухолей) и состоянием ДНК, осуществляющей, наряду с многими дру-гими функциями, руководство упорядоченным клеточным делением. Постепенно были обнаружены прямые доказательства того, что клетки становятся злокачественными после наступления определенных изменений их генного аппарата, возникающих под влиянием разных - физических, химических и прочих - канцерогенных - факторов. К настоящему времени обнаружено более ста генов, мутации которых обусловливают злокачественное, неупорядоченное деление клеток. Но, к счастью, существуют также гены, способные подавлять этот процесс. Усилиями многих исследователей удалось изучить генный меха-низм этого - первостепенной важности - явления как в нормальном, так и в патологи-ческом варианте его осуществления: как в физиологических условиях жизнедеятельности живого организма, так и при нарушении этих условий, приводящем к злокачественному росту. Т.е., изучен генный механизм, регулирующий процесс деления клеток, постоянно протекающий в тканях здоровых живых организмов. Установлено, что в опухолевых клетках отсутствуют копии генов, осуществляющих как-бы функции "выключателей", прерывающих это деление, когда это необходимо. Таково, в самых общих чертах, одно из современных направлений, открывающее невиданные перспективы для разработки прин-ципиально новых, не связанных с тяжелыми, порой калечащими хирургическими опера-циями или с небезразличными для организма химиотерапией или облучением, возмож-ности борьбы со злокачественными опухолями; предотвращения самой возможности их возникновения.

Но есть и другое перспективное направление, открываемое успехами медицинской ге-нетики. Изучен генетический механизм образования новых, дополнительных кровеносных сосудов, действующий в нормальных, физиологических условиях (при росте организма, например). Но этот же процесс - необходимое условие и для роста новообразований: без дополнительного кровоснабжения (питания) рост опухоли уже на самых ранних этапах развития становится невозможным. Изучен генный механизм этого процесса - как стиму-лирующих его факторов, так и препятствующих ему. Очевидно, что целенаправленное ис-пользование последнего может приостановить как рост опухоли, когда она еще не имеет каких-либо клинических проявлений, так и воспрепятствовать развитию ее основных при-знаков злокачественности способности как инфильтрирующего роста (прорастания в окружающие здоровые ткани), так и метастазирования. Чрезвычайно интересным и знаме-нательным, подтверждающим "зрелость" этого направления поисков, представляется то, что к достижению этого же эффекта, но другим способом, направлено замечательное от-крытие и доктора Иуды (Джуды) Фолкмана. О диапазоне поисков новых путей борьбы со злокачественными новоообразованиями можно судить по названиям серии солидных ста-тей, опубликованных в сентябрьском номере журнала "Scientific American" (1996 г.): "Иммунотерапия рака", "Новые молекулярные цели воздействия на раковые опухоли" и "Сражение с злокачественными опухолями путем воздействия на их кровоснабжение". При прочтении этих и многих других сообщений о проводимых исследованиях нельзя не согласиться со следующим утверждением, предпосланным указанным публикациям в этом же журнале: "Вдохновляющие новые подходы к лечению обещают победы над раком без разрушающих побочных эффектов многих ныне применяемых методов лечения".

Сегодня можно уже говорить о первых положительных результатах этих поисков, имеющих практическое значение в лечении больных. Так, "The Wall Street Journal" от 18 мая 1998 года опубликовал статью "A New Drug Flags Advances in Cancer Drugs", сооб-щающую о том, что с помощью генной инженерии создан препарат Herceptin, оказываю-щий заметный терапевтический эффект даже при наиболее тяжелом - метастазирующем - раке грудной железы, не вызывая тяжелых побочных явлений, сопровождающих химио- и радиотерапию.

Многим ныне живущим еще памятно впечатление о первом сообщении об успешной пересадке сердца. Сейчас трансплатология - не без помощи иммунологии и фармакохимии - превратилась в успешно работающий самостоятельный раздел клинической медицины. В наше время, как известно, успешно пересаживаются не только одна почка или сердце, но и легкие, и печень, и другие органы - даже в различных комбинациях одному и тому же пациенту. Широко используются и искусственные заменители клапанов сердца, суставов, хрусталиков глаза. Сейчас трагедия - гибель одного человека позволяет иногда сохра-нить жизнь нескольким другим безнадежно больным людям. Но недостаток донорских органов ограничивает реальные масштабы практического использования имеющихся возможностей. Дальнейший прогресс и в этом деле связан с достижениями медицинской генетики, с уже наметившейся возможностью выращивания тканей и даже органов.

Еще один пример. Кто только не знал и не повторял: "Берегите нервы нервные клет-ки не восстанавливаются". Это считалось обсолютной истиной. В настоящее время уста-новлено, что некоторые клетки зародыша сохраняют эту способность, обладают потенци-алом роста, и пересадка их может в определенной мере заместить погибшие клетки мозга. Между тем, этот процесс дегенерации нервных клеток лежит в основе ряда тяжелых, ра-нее плохо поддававшихся лечению заболеваний центральной нервной системы, например, паркинсонизма, болезни Альцгеймера и др. Если, точнее - когда - станет возможным ис-кусственно выращивать такие клетки, откроется перспектива реально помогать миллио-нам и миллионам ныне тяжело страдающим больным. Говоря о принципиально важных успехах медицинской науки, невозможно не вспомнить об уже более 150 тысячах людей, появившихся на свет благодаря экстракорпоральному оплодотворению (и сотням тысяч осчастливленных этим родителей). Наконец, появление новой, уже действующей отрасли практической медицины - генотерапии, приступившей и отчасти даже решившей проб-лемы лечения огромного числа "роковых", до последнего времени не оставлявших ни ма-лейших надежд на улучшение состояний, таких, как врожденные заболевания типа мио-дистрофии (болезнь Дюшена), муковисцидоза, и ряда других. Кто хоть раз в жизни видел ребенка, страдающего подобным заболеванием, наблюдал, во что превращается жизнь родителей таких детей, поймет и оценит величие значения даже малейших достижений медицинской науки, обещающих реальный шанс найти возможность эффективной помо-щи тысячам и тысячам ранее уже от рождения обреченных на мучительное медленное умирание людей.

Раскрытие таких "глубоко запрятанных" тайн природы физиологических и патологи-ческих процессов, о которых здесь упоминалось, в научном, эвристическом плане вряд-ли уступает по сложности и значимости научным окрытиям в любой другой отрасли знаний. Тем не менее, существует мнение, будто медицина не научна. Этого мнения придержи-вались и придерживаются видные мыслители, ученые и писатели, такие, например, как Л.Н.Толстой, а из наших современников Л.Ландау, Ю.Нагибин, и др. Полагать, что это не имеет какого-либо основания, что все лица такого масштаба выносят одинаково неверное cуждение об одном и том же предмете, вряд-ли можно. В чем же причина этого? Во-первых, думается, это подход к биологическим проблемам с позиций представителей точ-ных наук, не учитывающий своеобразие объекта изучения - человека в данном случае: ведь мало что может сравниться с ним по сложности строения и многообразию процес-сов, происходящих в нем одновременно.

В математике - отвлеченной науке - возможны "озарения", постижение истины чисто логическим путем, Так, если предложить большой группе школьников арифметическую задачу: сложить последовательный ряд чисел от 1 до 100, большинству потребуются карандаши и бумага, чтобы простейшим образом складывать: 1+23+36+410 и т.д. Это займет, наверно, минут десять и более. Кто-то сообразит, что каждая группа последу-ющих десяти чисел отличается от предыдущей на сто (ср. 1-2- 3-4-5-6-7-8-9-10 и 11-12-13-14-15-16-17-18-19-20 и т.д.). Этих сотен, начиная со второй группы, будет 1+2+3+4+5+ 6+7+8+945 и они составят 4500. Но сложить требуется не только сотни, но 55+155+255 и т.д.
– до 955. Т.е. к сумме сотен - для окончательного итога - требуется добавить еще десять раз по 55550. Не составит труда, сложив 4500 и 550, получить за 1-2 минуты уст-ного счета окончательный ответ - 5050. Но школьник, признанный в будущем гениальным математиком (насколько помню Голуа) нашел ответ немедленно, точнее, за несколько секунд, учтя, что сумма каждой пары чисел, взятых с начала и с конца ряда (1+100, 2+99, 3+98 и т.д.
– до 50+51) равняется 101, а пар этих 50, значит, для окон-чательного ответа следует 101 умножить на 50 5050.