Сумма биотехнологии. Руководство по борьбе с мифами о генетической модификации растений, животных и людей
Шрифт:
Один из главных путей включения аутофагии у животных идет через подавление работы белка TOR [440] . Вещества, угнетающие его функцию, представляют интерес как потенциальные средства увеличения продолжительности жизни и предотвращения некоторых заболеваний, связанных с накоплением «мусора» в клетках. К таким заболеваниям относят болезнь Хантингтона и болезнь Альцгеймера. Эти заболевания центральной нервной системы сопровождаются накоплением агрегатов белков в клетках. Недавно было показано, что подавление TOR приводит к активации аутофагии у мышей и уменьшает повреждение и гибель нервных клеток [441] . Поскольку работа белка TOR и каскадов биохимических реакций, которые он запускает, часто нарушена в раковых клетках человека, подавление его работы рассматривается как потенциальный механизм борьбы с развитием злокачественных опухолей [442] .
440
Lum J.J. et al.: Autophagy in metazoans: cell survival in the land of plenty. Nature reviews Molecular cell biology 2005, 6(6):439–48.
441
Ravikumar B. et al.: Inhibition of mTOR induces autophagy and reduces toxicity of polyglutamine expansions in fly and mouse models of Huntington disease. Nature genetics 2004, 36(6):585–95.
442
Beauchamp E.M., Platanias L.C.: The evolution of the TOR pathway and its role in cancer. Oncogene 2013, 32(34):3923–32.
Наиболее известными ингибиторами TOR и, соответственно, активаторами аутофагии являются следующие вещества: кофеин [443] [444] , ресвератрол [444] , метформин [445] , альфа-кетоглутарат [446] и рапамицин [444] . О каждом из этих веществ стоит сказать пару слов. Для начала мы рассмотрим рапамицин, в честь которого и стоит буква R в названии белка TOR (target of rapamycin, или «мишень рапамицина»).
443
Saiki S. et al.: Caffeine induces apoptosis by enhancement of autophagy via PI3K/Akt/mTOR/p70S6K inhibition. Autophagy 2011, 7(2):176–87.
444
Zhou H. et al.: Updates of mTOR inhibitors. Anti-cancer agents in medicinal chemistry 2010, 10(7):571–81.
444
Zhou H. et al.: Updates of mTOR inhibitors. Anti-cancer agents in medicinal chemistry 2010, 10(7):571–81.
445
Dowling R.J. et al.: Metformin inhibits mammalian target of rapamycin-dependent translation initiation in breast cancer cells. Cancer Res 2007, 67(22):10804–12.
446
Chin R.M. et al.: The metabolite alpha-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature 2014.
444
Zhou H. et al.: Updates of mTOR inhibitors. Anti-cancer agents in medicinal chemistry 2010, 10(7):571–81.
В исследованиях на мышах рапамицин в небольших дозах увеличивал среднюю продолжительность жизни самцов и самок на 11 % и 16 % соответственно [447] [448] , а в больших дозах на 23 % и 26 % [449] . Из-за высокой стоимости рапамицин иногда называют мечтой фармацевта: дорогое лекарство от самого распространенного в мире заболевания — старения, но на практике его чаще используют при трансплантации органов (рапамицин подавляет работу иммунной системы, что снижает риск отторжения). Стоимость препарата стала причиной забавной истории, связанной с его изучением. В первых экспериментах исследователи экономили — чтобы не кормить мышей рапамицином всю жизнь, вещество давали старым мышам [450] . Но даже тогда было достигнуто существенное продление жизни модельных организмов (пусть и более скромное: 9 % для самцов и 14 % для самок).
447
Leontieva O.V. et al.: Weekly administration of rapamycin improves survival and biomarkers in obese male mice on high-fat diet. Aging cell 2014.
448
Fok W.C. et al.: Mice fed rapamycin have an increase in life span associated with major changes in the liver transcriptome. PLOS ONE 2014, 9(1):e83988.
449
Miller R.A. et al.: Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell 2014, 13(3):468–77.
450
Harrison D.E. et al.: Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice. Nature 2009, 460(7253):392–5.
Интерес к ингибитору TOR ресвератролу был вызван «французским парадоксом» — низкой смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний среди французов, употребляющих большое количество красного вина. Положительное влияние ресвератрола на продолжительность жизни продемонстрировали опыты на мышах [451] , но доза ресвератрола, которая использовалась в исследовании (от 5,2 до 22,4 мг на кг массы тела в день), примерно эквивалентна употреблению литра красного вина на килограмм массы тела в день (в красном вине содержится 0,2–5,8 мг/л ресвератрола). Увы, пытаясь продлить жизнь с помощью ресвератрола в красном вине, человек раньше умрет от интоксикации этанолом: вино придется пить бочками. Этот факт не отменяет ценность ресвератрола, но не согласуется с идеей, будто это вещество может объяснить «французский парадокс». Стоит отметить, что ценность самого ресвератрола как геропротектора, особенно на фоне существования рапамицина и других препаратов, тоже была поставлена под сомнение более поздними опытами [452] .
451
Baur J.A. et al.: Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet. Nature 2006, 444(7117):337–42.
452
Miller R.A. et al.: Rapamycin, but not resveratrol or simvastatin, extends life span of genetically heterogeneous mice. The journals of gerontology Series A, Biological sciences and medical sciences 2011, 66(2):191–201.
Как ни странно, еще одно вещество, способное подавлять TOR, — этанол. Возможно, это свойство этанола отчасти объясняет положительную ассоциацию между употреблением небольших доз алкоголя и увеличенной продолжительностью жизни [453] [454] , в частности и упомянутый «французский парадокс». К сожалению, большие дозы алкоголя весьма пагубно сказываются на здоровье за счет токсичности метаболита этанола — ацетальдегида.
Интересно, что в лабораторных экспериментах на круглых червях Caenorhabditis elegans тоже наблюдались положительное влияние на продолжительность жизни низких концентраций этанола и негативные эффекты высоких концентраций [455] . В среде с 5 % этанола черви жили на 42,9 % меньше, а в среде с 2 % этанола в среднем на 14,5 % дольше. Разумеется, эти цифры нельзя напрямую транслировать на человека: едва ли мы будем жить дольше, если заведем привычку плескаться в разбавленном вине. А вот пить вино в небольшом количестве (не более бокала в день) может быть неплохой идеей для тех, у кого имеется хороший вариант альдегид-дегидрогеназы — фермента, разрушающего ацетальдегид, — и нет генетической предрасположенности к алкоголизму. Но я еще раз напомню: чрезмерное употребление алкоголя опасно для здоровья.
453
Elmadhun N.Y. et al.: Alcohol Consumption Mitigates Apoptosis and Mammalian Target of Rapamycin Signaling in Myocardium. Journal of the American College of Surgeons 2014.
454
Foster D.A.: Reduced mortality and moderate alcohol consumption: the phospholipase D-mTOR connection. Cell cycle 2010, 9(7):1291–4.
455
Yu X. et al.: Beneficial and harmful effects of alcohol exposure on Caenorhabditis elegans worms. Biochemical and biophysical research communications 2011, 412(4):757–62.
Метформин — лекарство, используемое для снижения неблагоприятных последствий диабета второго типа (наиболее распространенного варианта диабета, связанного с возникновением у клеток устойчивости к гормону инсулину) [456] . Его применение продлевает жизнь круглых червей примерно на 27 % [457] , по-видимому запуская некоторые клеточные механизмы, включающиеся при голодании. В небольшом количестве метформин продлевает жизнь мышей на скромные 4–6 %, однако высокая концентрация вещества токсична и приводит к ранней смерти [458] . Иными словами, здесь тоже стоит вопрос о безопасной дозе.
456
Correia S. et al.: Mechanisms of action of metformin in type 2 diabetes and associated complications: an overview. Mini Rev Med Chem 2008, 8(13):1343–54.
457
Onken B., Driscoll M.: Metformin induces a dietary restriction-like state and the oxidative stress response to extend C. elegans Healthspan via AMPK, LKB1, and SKN-1. PLOS ONE 2010, 5(1):e8758.
458
Martin-Montalvo A. et al.: Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun 2013, 4:2192.
Ингибитор TOR альфа-кетоглутарат увеличивает продолжительность жизни круглого червя Caenorhabditis elegans в 1,5 раза [459] . Это вещество замечательно тем, что оно постоянно синтезируется и метаболизируется в организме любого животного, причем в большом количестве, и, по-видимому, обладает очень низкой токсичностью. В опытах на крысах было показано, что доза альфа-кетоглутарата, при которой у крыс не наблюдается никаких негативных эффектов, составляет 1 г на 1 кг массы тела [460] . Мне не удалось обнаружить значений полулетальной дозы этого вещества (сколько его нужно съесть крысам, чтобы половина из них погибла от отравления), но даже доза в 5 г на килограмм массы тела не опасна для жизни этих грызунов [453] .
459
Chin R.M. et al.: The metabolite alpha-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature 2014, 510(7505):397–401.
460
Bhattacharya R. et al.: Toxicity of alpha-ketoglutarate following 14-days repeated oral administration in Wistar rats. Cellular and molecular biology 2011, 57 Suppl: OL1543–9.
453
Elmadhun N.Y. et al.: Alcohol Consumption Mitigates Apoptosis and Mammalian Target of Rapamycin Signaling in Myocardium. Journal of the American College of Surgeons 2014.
В отличие от рапамицина, альфа-кетоглутарат — вещество достаточно дешевое и доступное и, похоже, не подавляет работу иммунной системы. Исследование, показавшее, что альфа-кетоглутарат продлевает жизнь круглым червям, было опубликовано в 2014 году, и опытов на грызунах провести на данный момент не успели. Едва ли мы получим аналогичное увеличение продолжительности жизни на 50 % у млекопитающих, но ожидать, что эффект от принятия альфа-кетоглутарата будет сопоставим с эффектом рапамицина (продление жизни на 10–15 %), думаю, можно.
Сегодня альфа-кетоглутарат активно изучается как эффективный антидот от отравления цианидами [461–463] , как средство против повреждений клеток в условиях нехватки кислорода [464] и как средство для ускоренной регенерации тканей при ожогах [465–467] . Он уже имеется в коммерческой продаже, чаще всего в форме креатин альфа-кетоглутарата, орнитин альфа-кетоглутарата или аргинин альфа-кетоглутарата, хотя есть и другие варианты. Но рекламируется он не как препарат для продления жизни, а как пищевая добавка для спортсменов, призванная улучшить результаты физических тренировок.
461–463
461. Bhattacharya R., Vijayaraghavan R.: Promising role of alpha-ketoglutarate in protecting against the lethal effects of cyanide. Human & experimental toxicology 2002, 21(6):297–303.
462. Bhattacharya R. et al.: Biochemical, oxidative and histological changes caused by sub-acute oral exposure of some synthetic cyanogens in rats: Ameliorative effect of alpha-ketoglutarate. Food and chemical toxicology: an international journal published for the British Industrial Biological Research Association 2014, 67:201–11.
463. Hariharakrishnan J. et al.: Cyanide-induced changes in the levels of neurotransmitters in discrete brain regions of rats and their response to oral treatment with alpha-ketoglutarate. Indian journal of experimental biology 2010, 48(7):731–6.
464
Bienholz A. et al.: Adverse effects of alpha-ketoglutarate/ malate in a rat model of acute kidney injury. American journal of physiology Renal physiology 2012, 303(1):F56–63.
465–467
465. Coudray-Lucas C. et al.: Ornithine alpha-ketoglutarate improves wound healing in severe burn patients: a prospective randomized double-blind trial versus isonitrogenous controls. Critical care medicine 2000, 28(6):1772–6.
466. Donati L. et al.: Nutritional and clinical efficacy of ornithine alpha-ketoglutarate in severe burn patients. Clinical nutrition 1999, 18(5):307–11.
467. De Bandt J.P. et al.: A randomized controlled trial of the influence of the mode of enteral ornithine alpha-ketoglutarate administration in burn patients. The Journal of nutrition 1998, 128(3):563–9.
Что забавно, я бы не спешил делать выводы о том, выполняет ли альфа-кетоглутарат обещанные функции в области спорта. В одном исследовании действительно был обнаружен долгосрочный эффект от тренировок при длительном использовании альфа-кетоглутарата (12 г в день на протяжении восьми недель) [468] . В другом исследовании прием препарата не влиял на физические способности человека [469] . Авторы третьего исследования показали, что аргинин альфа-кетоглутарат в краткосрочной перспективе негативно сказывается на мышечной выносливости, и усомнились в целесообразности его приема перед тренировками [470] . В четвертом исследовании с помощью орнитин альфа-кетоглутарата пытались нарастить мышечную массу больным ВИЧ и получили одинаковое улучшение в экспериментальной и контрольной (плацебо) группе [471] .
468
Campbell B. et al.: Pharmacokinetics, safety, and effects on exercise performance of L-arginine alpha-ketoglutarate in trained adult men. Nutrition 2006, 22(9):872–81.
469
Wax B. et al.: Acute L-arginine alpha ketoglutarate supplementation fails to improve muscular performance in resistance trained and untrained men. Journal of the International Society of Sports Nutrition 2012, 9(1):17.
470
Greer B.K., Jones B.T.: Acute arginine supplementation fails to improve muscle endurance or affect blood pressure responses to resistance training. Journal of strength and conditioning research / National Strength & Conditioning Association 2011, 25(7):1789–94.
471
Karsegard V.L. et al.: L-ornithine alpha-ketoglutarate in HIV infection: effects on muscle, gastrointestinal, and immune functions. Nutrition 2004, 20(6):515–20.
Многие существующие на рынке пищевые добавки с альфа-кетоглутаратом содержат не только альфа-кетоглутарат, но и другие вещества. Безопасность некоторых из них стоит под вопросом. Были описаны случаи серьезных побочных эффектов, возникших после приема пищевых добавок с альфа-кетоглутаратом определенных производителей [472–474] . Это не означает, что сам альфа-кетоглутарат опасен для здоровья, но, возможно, стоит подождать пару лет, чтобы ученые убедились в том, что этот препарат действительно продлевает жизнь не только червей, но и грызунов, и разобрались с безопасными дозами и формами употребления.
472–474
472. Young C. et al.: Hemorrhagic stroke in young healthy male following use of sports supplement Jack3d. Military medicine 2012, 177(12):1450–4.
473. Prosser J.M. et al.: Adverse effects associated with arginine alpha-ketoglutarate containing supplements. Human & experimental toxicology 2009, 28(5):259–62.
474. Randhawa S. et al.: Anterior segment complications of a nutritional supplement. Journal of cataract and refractive surgery 2007, 33(5):918–20.