Чтение онлайн

TGN1412

В марте 2006 года в одну из больниц Лондона прибыли шесть добровольцев для участия в клиническом исследовании. Впервые новый препарат под названием TGN1412 должен был быть опробован на людях. Каждому из них было заплачено 2000 фунтов стерлингов за участие в эксперименте.7 Через час после принятия лекарства у всех шести начались головные и мышечные боли, сопровождавшиеся чувством беспокойства. Далее состояние подопытных ухудшилось: у них поднялась температура, усилилось возбужденное состояние, порой они не понимали, кто они и где находятся. Вскоре у них появилась дрожь, наблюдалось покраснение кожи, частота пульса возросла до критических значений, а кровяное давление упало. Затем возникли более серьезные осложнения: у одного появилась респираторная недостаточность, концентрация кислорода в крови быстро падала, а легкие наполнились жидкостью. Никто не знал почему. У другого кровяное давление упало до 65/40, возникли нарушения дыхания. Пациент был переведен в отделение интенсивной терапии, где потерял сознание, был интубирован и подключен к аппарату искусственной вентиляции легких. В течение дня все шестеро вдруг превратились в тяжелобольных людей: у всех в легких была жидкость, все испытывали трудности с дыханием, у всех отмечались нарушения в работе почек, неконтролируемая свертываемость крови, а количество лейкоцитов сокращалось. Врачи делали все, что только можно: применяли стероиды, антигистамины, блокаторы рецепторов иммунной системы. Все шестеро были подключены к аппарату искусственной вентиляции легких и переведены в отделение интенсивной терапии. После того как у пациентов перестала вырабатываться моча, их подключили к аппарату диализа. Было произведено переливание крови с медленной, а потом и быстрой заменой. Пациентам требовалась плазма, эритроциты, тромбоциты. Температура у всех продолжала сохраняться. У одного развилась пневмония. Затем кровьперестала поступать к периферийным отделам тела. Пальцы на руках и ногах пациентов покраснели, потом стали коричневыми, затем черными, стали гнить и отмирать. Благодаря героическим усилиям все больные остались живы.

Департамент здоровья созвал заседание группы научных экспертов, чтобы попытаться понять, что случилось. Во время него было рассмотрено два вопроса.8 Первое: можно ли сделать так, чтобы подобное не повторилось? Глупо давать новое экспериментальное лекарство одновременно всем шести участникам во время первого исследования на людях, если дозировка препарата неизвестна. Новые лекарства должны даваться участникам поэтапно, медленно, в течение дня. Этот вопрос привлек внимание госорганов и СМИ. Менее освещен был второй вопрос: можно ли было предотвратить трагедию? TGN1412 — это молекула, которая взаимодействует с рецептором лейкоцитов иммунной системы под названием CD28. Это был новый и экспериментальный препарат, и его способы взаимодействия с иммунной системой были плохо известны и трудно моделируемы на животных (в отличие, например, от кровяного давления, так как иммунные системы очень различны у разных видов). Но в соответствии с последним отчетом, врачи уже проводили эксперимент с лекарством подобного рода, просто данные по нему не были опубликованы. Один исследователь предоставил материалы с неопубликованными данными по исследованию, которое он провел на одном испытуемом целых десять лет назад с использованием антител, взаимодействовавших с рецепторами CD3, CD2 и CD28. Эффект от этих антител был похож на действие TGN1412, а испытуемый, принимавший участие в клиническом исследовании, заболел. Однако никто этого знать не мог, потому что об этих результатах не сообщали научным сообществам. Они оставались неопубликованными и неизвестными, в то время как могли бы помочь спасти шестерых человек от ужасных и длительных мучений.

Первый исследователь не мог предвидеть, к чему приведет его поступок, и его сложно упрекнуть в чем-либо, потому что он действовал согласно традициям научной среды, где не публиковать данные считается абсолютно нормальным явлением. Такая точка зрения остается распространенной в науке и по сей день. В заключении конечного отчета по TGN1412 говорится, что делиться результатами всех исследований, впервые проводимых на людях, очень важно: их нужно публиковать, все вплоть до последнего, в рамках обязательных каждодневных мероприятий. Но результаты первого этапа исследований так и не были опубликованы и до сих пор остаются необнародованными. В 2009 году впервые было опубликовано исследование, в ходе которого специально было изучено, результаты скольких первых исследований на людях доводились до сведения общественности и сколько было сокрыто.9 Исследователи проверили данные по всем экспериментам, согласованным одним комитетом по этике в течение года. Через четыре года материалы по 9 из 10 исследований оставались неопубликованными. Через 8 лет данные по 4 из 5 исследований были до сих пор не обнародованы. В медицине — и мы будем убеждаться в этом раз за разом — исследование не что-то абстрактное, оно имеет прямое отношение к жизни, смерти, страданиям и боли. С каждым неопубликованным исследованием потенциальный шанс каждого из нас стать жертвой другого TGN1412 возрастает. И это никому не нужно. Даже получившая международный резонанс история в новостях с ужасными фото молодых людей с почерневшими ступнями и кистями на больничных койках не заставила никого предпринять хоть какие-либо меры для изменения ситуации, так как вопрос о пропавших данных слишком сложен, чтобы его можно было изложить быстро и в двух словах.

Когда мы не делимся результатами основных исследований, к которым относятся и первые исследования на людях, мы подвергаем испытуемых бесполезному риску в будущем. Был ли это крайний случай? Относится ли данная проблема лишь к недавним, экспериментальным, новым лекарствами, и касается ли она лишь к участников малых групп, набираемых для исследования лекарств? Нет.

В 1980 годах врачи начали давать лекарства от аритмии всем пациентам при сердечном приступе. Эта практика выглядела очень обоснованно на бумаге: мы знаем, что препараты против аритмии помогали предотвратить нарушения ритма сердцебиения. Мы также знали, что после сердечного приступа у многих часто наблюдаются нарушения в частоте биения сердца. Мы также знали, что чаще всего такие нарушения незаметны, а аритмия не диагностируется и не лечится. Давать препараты против нарушения ритма сердцебиения каждому, у кого был сердечный приступ, было простой, обоснованной превентивной мерой.

К сожалению, оказалось, что мы ошибались. Такая практика лечения, продиктованная лучшими намерениями и воплощаемая по лучшим принципам, в действительности убивала людей. А поскольку сердечный приступ — вещь распространенная, препарат убивал людей в больших количествах: свыше 100000 человек умерло, прежде чем мы поняли, что хрупкое равновесие между благом и вредом для пациентов без доказанных проблем с нарушением сердечного ритма было абсолютно другим, чем мы себе представляли.

Мог ли это кто-нибудь предсказать? Грустно признавать, но всех трагедий можно было избежать. В 80-х годах во время клинических исследований проверяли новый препаратпротив аритмии под названием лоркаинид. Он испытывался на небольшой группе людей, которые пережили сердечный приступ — менее 100 человек — с целью проверки полезных свойств препарата. 9 из 49 человек, принимавших лоркаинид, умерли, в то время как всего 1 участник из 47 скончался в группе, принимавшей плацебо. Препарат все еще находился в стадии разработки, и вскоре после проведения исследования от него было решено отказаться по коммерческим причинам. Из-за того что лекарство даже не было выпущено на рынок, никто и не подумал опубликовать результаты. Исследователи полагали, что наблюдалась идиосинкразия молекулы, и не стали исследовать воздействие препарата дальше. Если бы они опубликовали полученные данные, мы были бы более осторожными при попытках давать другие лекарства против аритмии людям, у которых был сердечный приступ. Феноменально длинный список умерших — свыше 100000 человек оказались преждевременно в могиле — мог бы быть гораздо короче. Более чем через 10 лет исследователи, наконец, опубликовали свои результаты с извинениями, признавая вред, который они нанесли, не обнародовав данные своей работы ранее:

Когда мы проводили наше исследование в 1980 году, мы думали, что повышенная смертность, которая наблюдалась в группе пациентов, принимавших лоркаинид, была случайностью. От разработки лоркаинида отказались по коммерческим причинам, и поэтому результаты этого исследования не были опубликованы. Это хороший пример предвзятого отношения к публикации. Результаты, описанные здесь, могли бы заблаговременно послужить хорошим предостережением для многих врачей и предотвратить беду.10

Как мы вскоре увидим, проблема неопубликованных данных широко распространена в медицине и во всех научных кругах, несмотря на то что масштаб проблемы и вред от нее, вне всякого сомнения, были подтверждены и хорошо задокументированы. Мы ознакомимся с результатами фундаментального исследования противораковых препаратов, «Тамифлю», лидеров продаж препаратов для снижения уровня холестерина, таблеток от ожирения, антидепрессантов и многих других лекарственных средств. Данные по этим препаратам появились еще во времена рассвета медицины и копились до сегодняшнего дня, но они держатся в тайне и сейчас, когда я пишу эти строки. А ведь речь идет об информации по наиболее часто используемым лекарствам, которые большинство из читающих эту книгу принимает каждое утро. Мы также увидим, как госведомства и научные органы постоянно терпят неудачи при решении этой проблемы.

Так как исследователи могут по желанию запереть любые результаты в ящике стола, пациентам наносится вред в ужасающих масштабах на каждом этапе разработки лекарства — от исследования до выпуска на рынок. Врачи могут и понятия не иметь об истинных свойствах лекарства, которое они прописывают пациентам. На самом ли деле это лекарство работает лучше всего или же от нас просто скрыли половину данных? Никто не может сказать. Стоит ли это дорогое лекарство тех денег или просто имела место манипуляция с данными? Никто не знает. Убивает ли это лекарство пациентов? Есть ли данные, что оно опасно? Никто не ответит.

В медицине, в той отрасли науки, где все должно основываться на фактах и где каждодневная практика тесно переплетена со страхом судебного преследования, сложиласьстранная ситуация. В одной из сфер, где действия отдельных людей строго контролируются, мы отвлеклись от самого важного и позволили извратить практику получения подтверждающих фактов. Это кажется невероятным и невообразимым. Сейчас мы посмотрим, как глубоко проникают корни проблемы.Для чего мы делаем сводку данных

Отсутствующие данные изучались в медицине на протяжении долгого времени. Но перед тем как я докажу вам это, нам нужно до конца понять, почему данное обстоятельствоимеет значение с научной точки зрения. И для этого нам нужно понять, что такое систематический обзор и метаанализ. В совокупности это два из наиболее действенных методов исследования в современной медицине. Они невероятно просты, но при этом были изобретены чрезвычайно поздно.

Когда нам нужно узнать, действует какой-либо препарат или нет, мы проводим клинические исследования. Это очень простая процедура, и впервые о попытке провести что-то подобное упоминается в Библии (Даниил 1:12, если кому-то интересно). Перед тем как начать, нужно задать себе вопрос, на который мы будем искать ответ. Например: «Если давать стероиды женщине при преждевременных родах, повышает ли это шансы недоношенного ребенка на выживание?» Затем нужно найти несколько подходящих участников, внашем случае матерей, которые вот-вот родят до срока. Для этого исследования нужно набрать побольше таких женщин, скажем, около двухсот. Затем мы разделяем наших подопытных на две группы произвольным методом. Женщинам из одной группы даем лучшее лекарство, какое только есть в нашем городе, а во второй матери получают это же лекарство вместе со стероидами. Наконец, когда все 200 женщин родят, мы подсчитываем, сколько детей выжило в каждой группе.

Это конкретный вопрос, и начиная с 1972 года было проведено много исследований для проверки действия препаратов данной группы. Результаты двух показали, что стероиды спасают жизни, но пять из них не подтвердили ярко выраженной эффективности стероидов. Когда данные, полученные в ходе разных проверок, отличаются друг от друга, а это как раз именно такой случай, среди врачей происходит раскол на два лагеря. Врач, убежденный в том, что стероиды оказывают действие (возможно, такой медик, одержимидеей о некоем теоретическом механизме межмолекулярного взаимодействия, благодаря которому лекарство оказывает положительный эффект на организм пациента), будет утверждать: «Посмотрите! Есть два исследования с положительными результатами. Конечно, нам следует давать стероиды!» Врач же, который, возможно, интуитивно догадывается, что стероиды бесполезны, может указать на пять исследований с негативными результатами и сказать:

«В целом данные не подтверждают эффективность лекарства. Зачем рисковать?»

До недавнего времени именно так велись дебаты в медицине. Люди писали длинные, скучные обзорные статьи — эссе об исследовании научных трудов, — где они цитировали данные исследований лекарств, которые им удалось найти, и все это делалось очень несистематично, а пишущий часто опирался на собственные предрассудки и ценности. Затем в 80-х годах начали делать то, что потом получило название систематического обзора. Это прозрачное систематическое исследование литературы с целью сбора данных всех экспериментов, которые только можно найти по интересующей теме, которое проводится без настроя исследователя найти определенный набор фактов, свидетельствующий в пользу его точки зрения. При систематическом исследовании вы подробно описываете, как вы нашли информацию, в какой базе данных искали, какую поисковую систему и индексы вы использовали, и даже указываете, по каким словам велся поиск. Вы предварительно перечисляете типы исследований, которые могут быть включены в ваш обзор, и затем предъявляете все, что вы нашли, включая отвергнутые вами работы с предоставлением объяснения, почему вы это сделали.