Чтение онлайн

Гены НОХ — древний генетический кластер, играющий важную роль в процессе развития эмбриона. Интересная его особенность — это расположение НОХ-генов в виде групп в соответствующих хромосомах. Расположены они в порядке активации этих генов при развитии зародыша и места их экспрессии в эмбрионе. Именно под действием этих генов происходит упорядоченное развитие эмбриона — например, образование и рост конечностей. Гены НОХ считаются теперь первостепенно важными объектами изучения в эволюционной биологии развития (эво-дево). Хотя эти гены и очень древние, их ДНК удивительным образом сохранились почти неизменными на протяжении долгого времени. Как пишут генетики Ферье и Мингильо: «Сообщество специалистов по эво-дево было взбудоражено известием о том, что НОХ-гены во всем царстве животных, в принципе, гомологичны и действуют гомологичным образом» [123] .

Общие гены, общий механизм управлением развития зародыша, возможно, не так уж удивительно отыскать у всех без исключения животных, от морских беспозвоночных наподобие медуз и морских ежей до примитивных позвоночных вроде ланцетника, общих предков амфибий и рептилий и далее, вплоть до млекопитающих, включая человека. Но морские ежи и насекомые имеют всего один кластер HOX-генов, у людей их четыре [124] . Результаты секвенирования позволяют предположить, что четыре человеческих HOX-кластера возникли при дублировании единственного древнего кластера. Конечно, данные секвенирования еще недостаточны, чтобы согласиться с полиплоидностью наших далеких предков, поскольку удвоение кластеров могло произойти посредством вирусной рекомбинации либо посредством другого механизма, дублирующего участки генома, а не геном в целом. Но были найдены и другие примеры четырехкратно повторенных важных генных кластеров, управляющих процессом развития человеческого эмбриона. К тому же четырехкратные повторения весьма часты в человеческих хромосомах — причем настолько, что «гипотеза 2Р» представляется единственным разумным тому объяснением [125] . Именно это привело одного из ведущих мировых генетиков, профессора Вольфе из Тринити-колледжа в Дублине, к убеждению в правоте Оно [126] .

Потому на вопрос: «Полиплоиды ли мы?» — можно, по моему убеждению, дать однозначный ответ: «Да». И, как обычно для описываемых здесь находок, это имеет большое значение для изучения эволюции человека, его нормального метаболизма и физиологии, для эмбриологии и, конечно же, изучения заболеваний.

Полиплоидия может быть не только результатом гибризизации. Она может возникнуть и у клеток взрослой особи под влиянием повреждающих факторов в процессе заживления раны, вирусной инфекции либо в процессе старения. Полиплоидия может быть стадией развития заболеваний, в особенности рака. Движущие силы эволюции имеют много общего с источниками болезней — что, несомненно, может пролить новый свет на эволюционную биологию и медицинскую онкологию.

Нарушения в НОХ-генах вызывают отклонения в развитии — от лишнего шейного ребра, вызывающего ущемление нервов у взрослых, до тяжелых расстройств развития эмбриона: деформации костей черепа, удвоенных либо сросшихся пальцев на руках и ногах, ненормального развития мозга и умственных способностей. Исследования последнего времени показывают: НОХ-гены играют важную роль в развитии многих видов рака: лейкемии, раке толстой кишки, кожи, простаты, груди и яичников [127] .

Дублирование генов, одной из причин которого является гибридизация, встречается во многих геномах — но не всякое дублирование является результатом гибридизации. К ней может приводить ряд механизмов, включающий мутацию, рекомбинацию вирусных последовательностей и зависящих от них структур, таких, как Alu– повторы. Дублирования тоже могут привести и к эволюционным изменениям, и к болезни. Сравнение генома человека и шимпанзе открыло: одна из кодирующих белки последовательностей ДНК повторяется двести двенадцать раз в человеческом геноме — и лишь тридцать семь раз в геноме шимпанзе. Экспрессия этого белка происходит в коре головного мозга, преимущественно в тех ее участках, которые отвечают за когнитивные функции. Возможно, столь многочисленные копии этой последовательности имеют прямое отношение к увеличению нашего мозга по сравнению с мозгом шимпанзе [128] . По словам Эвана Эйхлера из университета Вашингтона, исследование генных повторов, удаления и переупорядочивания участков хромосом является в настоящее время «одной из самых актуальных и интересных областей генетических исследований». В человеческом геноме находят все больше повторяющихся генетических сегментов. По словам Боба Холмса: «Важно не только то, какие у тебя гены, — но и сколько их» [129] .

Болезнь Шарко-Марии-Тута, поражающая периферические нервы, — одна из наиболее распространенных наследственных невропатий. Она встречается приблизительно у одного из двух с половиной тысяч людей. Отличительной особенностью этого заболевания является очевидное истощение конечностей, особенно малоберцовой группы мышц в области икр — у пациента развивается симптом аистовых ног, сильный изгиб стопы, потеря чувствительности кожи. Причина заболевания — в генетическом дефекте, мешающем производству протеинов, важных для нормального функционирования нервной системы. Дефект этот возникает вследствие различных механизмов, прежде всего мутаций, в особенности мутаций гена, регулирующего движение митохондрий вдоль аксонов [130] . Более двух десятилетий назад Джеймс Лупски, генетик, работающий в Бейлоровском колледже медицины в Хьюстоне, штат Техас, выяснил, что некоторые случаи этого заболевания происходят не от мутации либо повреждения нормальных генов, а от удвоения определенного участка семнадцатой человеческой хромосомы [131] . Возможно, это удвоение произошло посредством HERV либо Alu-структур. Дальнейшее изучение обнаружило небольшие изменения последовательностей в копии, типичные для возникающих со временем мутаций, и потому протеин, кодируемый этим дублирующим участком, чуть отличается от нормального и, несомненно, может замещать его в нервных клетках.

Как я уже писал в главах, посвященных вирусам, проведенные в последнее время исследования генома показали значительную разницу между геномами людей. У одних возможны лишние участки хромосом, в других частей участков может не хватать — хотя многие такие индивидуумы совершенно здоровыми. Объяснение тому, несомненно, в естественном отборе — в прошлом особи с серьезными дефектами не имели возможности размножаться, и такие дефекты были устранены из генофонда популяции. Но всегда остается возможность новых изменений, приводящих к заболеваниям. Макс Виглер, профессор Колумбийского университета Нью-Йорка, разработал технологию генетического скрининга, позволяющую сравнить число копий генов у различных клеток одного и того же индивидуума либо клеток одного типа, взятых у разных индивидуумов. Используя эту технологию, Виглер и его сотрудники протестировали геномы двухсот шестидесяти четырех семей, чтобы обнаружить вариации в числе копий определенных генов либо генетических последовательностей, ассоциируемых с раком либо иными заболеваниями. Скрининг геномов показал: приблизительно у десяти процентов аутистов наблюдались генные мутации и изменения числа копий генов по сравнению с нормальными людьми. Были также обнаружены хромосомные аберрации, связанные с дефектами умственного развития и роста детей. Удалось выявить и изменения числа копий генов в клетках, располагающихся вблизи растущей раковой опухоли, — а это может служить важным показателем степени угрозы для жизни людей.

Младенцы, страдающие синдромом Ангельмана (синдромом «счастливой марионетки»), при рождении выглядя совершенно здоровыми, но в возрасте месяца-двух начинают испытывать трудности с глотанием и сосанием, а затем развитие ребенка существенно нарушается. Ребенок не способен научиться говорить, он отстает умственно, страдает припадками. Симптомами синдрома Ангельмана (назван по имени британского врача Гарри Ангельмана, открывшего его) являются маленькая голова ребенка, что связано с недостаточным ростом мозга, постоянно высовывающийся язык, приступы беспричинного смеха. У большинства пораженных им детей болезнь вызывается удалением либо удвоением определенной группы генов пятнадцатой хромосомы, управляющих экспрессией протеина убикитина.

Синдром Прадера-Вилли — еще одно наследственное заболевание, ведущее к нарушениям развития ребенка: к умственной отсталости, малому росту, ожирению и другим проблемам. Синдром встречается у одного из двенадцати тысяч новорожденных и вызван дефектами все того же участка пятнадцатой хромосомы. Причина этого дефекта, возможно, HERV либо Alu– структуры. Мы также коснемся этого вопроса в последующих главах.

Еще один случай дублирования генов в этой же области пятнадцатой хромосомы связан с болезнью Коудена, при которой больной поражается множеством небольших доброкачественных опухолей — со временем, однако, способных переходить в злокачественные. Другие удвоения, встречающиеся в пятнадцатой хромосоме, связывают с фобиями и паническими состояниями.

В наше время медицинская генетика шагнула далеко за пределы анализа отдельно взятых генов. С развитием технологии геномного скрининга ученые детально исследуют геном, хромосому за хромосомой, открывая все больше случаев удвоений и переупорядочиваний отдельных генов, генных последовательностей и участков хромосом. Недавно было сообщено о 1447 участках хромосом, содержащих существенно отличающееся число копий последовательностей ДНК (то есть и лишние копии, и отсутствующие последовательности), — и эти участки занимают до двенадцати процентов генома [132] . Они содержат сотни генов, в том числе и ответственных за развитие многих болезней, много управляющих последовательностей и удвоенных сегментов хромосом. Это лишний раз подтверждает, что изучение того, как меняется число копий последовательностей ДНК в геноме, имеет очень большое значение для медицины.

В этой книге я беру на себя смелость прогнозировать влияние результатов стремительно развивающейся эволюционной биологии на медицину, и на медицинскую генетику в частности. Мои прогнозы касаются как высокотехнологичной области молекулярной генетики, так и генетики клинической.

Возможно, некоторое число моих читателей — наверняка небольшое — уже знакомо с клинической генетикой. Но, учитывая скорость и направление развития современной медицины, скорее всего, с клинической генетикой в ближайшем будущем познакомятся очень многие.