Чтение онлайн

Проводимый в настоящей главе даже краткий анализ данных об изменении мембран при старении показывает, сколь быстро устанавливалась связь между фундаментальными биологическими исследованиями и изучением механизмов старения в течение последнего десятилетия. Действительно лишь в эти годы были получены основные результаты о свойствах специальных белков-рецепторов, многие из которых встроены в цитоплазматические мембраны. Одни из этих белков воспринимают ("рецептируют") определенные гормоны, другие — белковые факторы роста, а третьи — вещества, участвующие в передаче нервного импульса (нейропередатчики или нейротрансмиттеры, т. е. соединения, благодаря которым возбуждение от одного нейрона передается к другому). Это значит, что регуляция различных функций организма эндокринной и нервной системой осуществляется с участием рецепторов.

Но среди многих биологов и физиологов, изучавших природу старения, уже давно укрепилось мнение о важной роли нейроэндокринных возрастных изменений в старении целостного организма. Вероятно, поэтому почти одновременно с открытием тех или иных рецепторов, как правило, начинали изучать и возрастные изменения этих рецепторов. За прошедшее десятилетие результатов таких исследований опубликовано много не только в биогеронтологической, но и в другой специальной литературе: по мембранологии, нейроэндокринологии, фармакологии, молекулярной кардиологии и т. д. О ряде этих исследований будет рассказано в настоящем разделе главы.

А сейчас одно небольшое пояснение. Дело в том, что, кроме рецепторов, расположенных на поверхности клетки и связывающих нейротрансмиттеры или гормоны, существуют и более глубоко расположенные (цитоплазматические) рецепторы, которые реагируют с относительно легко проникающими через мембрану, например, стероидными половыми гормонами. Затем комплекс рецептор — гормон транспортируется в ядро, где он вызывает активацию определенных генов, следствием чего является индукция синтеза определенных белков, а следовательно, и специфическое изменение метаболизма в определенной ткани — "мишени гормона", имеющей соответствующие рецепторы.

Связывание определенной молекулы (лиганда) с мембранными рецепторами также приводит к "запрограммированным" изменениям: проницаемости мембраны, концентрации циклической аденозинмонофосфорной кислоты (цАМФ) или ионов Са2+ и т. д. Происходит это закономерно, потому что рецепторы встроены в мембрану таким образом, что они находятся в контакте с другими определенными макромолекулами, и в случае связывания рецептора "со своим" лигандом изменяется структура не только рецепторa, но и структура и активность других (но определенных) макромолекул, "чувствительных" к рецептору или к изменению концентрации цАМФ или Са2+. После такого введения продолжим рассказ о роли мембран в старении.

Функция мембран не ограничена лишь их очевидным свойством — регуляцией путем переноса ионов и других низкомолекулярных веществ. В регуляции биосинтеза ДНК и РНК, переносе последней из ядра в цитоплазму существенное значение имеет ядерная мембрана; биосинтез многих белков протекает на полисомах, "организуемых" мембранами эндоплазматической сети; биосинтез липидов регулируется ферментами, упорядоченными на митохондриальных мембранах. Распад же различных биомакромолекул, их гидролиз осуществляются также в определенных мембранных структурах — лизосомах. Именно благодаря тому, что многие гидролазы ограничены, "упрятаны" в этих структурах, обеспечивается относительная надежность функционирования макромолекул в клетке. Таким образом, все основные биохимические процессы в клетке регулируются мембранами, а функции мембран основаны на их способности контролировать и координировать диффузию и активный перенос субстратов (т. е. перенос вещества против градиента концентрации) в клетку и из нее, от одной органеллы к другой, служить площадкой, на которой происходит специфическая ориентация макромолекул и образование между ними специфических комплексов и формирование органелл (например, полисом), воспринимать внеклеточные сигналы с помощью встроенных в мембраны рецепторов, специфически взаимодействующих с определенными (сигнальными) молекулами, благодаря перечисленным свойствам поддерживать и регулировать определенную форму клеток, рост и состояние их митотической активности. Ядерная мембрана "старых" клеток имеет значительно измененную структуру, что хорошо видно в электронном микроскопе: она образует складки и впячивания внутрь ядра, иногда наблюдается нарушение целостности ее структуры. Эти изменения должны нарушить специфичность взаимодействия ядра с цитоплазмой, уменьшить селективность процессов переноса вещества из ядра в цитоплазму и наоборот. Нарушение переноса должно касаться не только низкомолекулярных веществ, но и передвижения (транслокации) в обоих направлениях биомакромолекул (главным образом РНК из ядра в цитоплазму и ядерных белков из цитоплазмы в ядро).

При старении клеток печени изменяется химический состав цитоплазматических мембран, а точнее, изменяется соотношение различных белков и активность ферментов, входящих в их состав.

Мы уже знаем, что нарушение способности к делению — один из важных признаков старения клеток. Молекулярные механизмы этого нарушения могут быть многообразны и, вероятно, так или иначе связаны с изменением структуры и функции генетического аппарата. На основании только что сказанного можно предположить, что другой клеточной структурой, изменение которой может быть критическим для нарушения в процессе старения способности клетки к делению, является цитоплазматическая мембрана.

Так, ухудшение реакции старых клеток на действие митогенных факторов — одна из основных причин снижения их пролиферативной активности и, вероятно, жизнеспособности, Известно также, что фибробласты кожи новорожденных более чувствительны, чем фибробласты взрослых доноров, к стимулирующему рост действию таких факторов роста, как эпидермальный или тромбоцитарный, а также инсулин. Не только фибробласты кожи, но и кератиноциты новорожденных делятся in vitro более интенсивно, чем кератиноциты взрослых людей, и первые более чувствительны, чем вторые, к стимулирующему рост действию фактора роста кератиноцитов и эпидермального фактора роста (ЭФР). Таким образом, есть основание полагать, что снижение пролиферативной активности и фибробластов и кератиноцитов, происходящее при их старении, связано с возрастным снижением реакции этих клеток на факторы роста, присутствующие в среде роста.

В заживлении ран существенное значение, вероятно, имеет также стимуляция деления фибробластов под влиянием ЭФР. Поэтому весьма важны данные Р. Д. Фихлинса с сотрудниками из Вистарского института анатомии и биологии в Филадельфии о том, что при старении in vitro диплоидных фибробластов человека их реактивность, способность к стимуляции синтеза ДНК под влиянием ЭФР снижаются. Исследования рецепторов к этому фактору, выделенных из фибробластов различных пассажей, показали, что при старении клеток эти рецепторы теряли способность фосфорилировать тирозины белков.

Приведенные данные находятся в соответствии с результатами исследований Юкиаки Курода из Национального института генетики Японии. Он обнаружил, что добавление ЭФР к культурам "молодых" фибробластов человека ускоряет их деление, причем начинают делиться даже клетки, ранее переставшие делиться. Но стимулировать деление клеток старых культур путем добавления к ним факторов роста не удалось.

Что касается неделящихся клеток, то особое значение в старении, по-видимому, имеет изменение их мембран в области контактов (синапсов). Известно, что нарушение структуры и функции этих мембран может снижать скорость и точность передачи информации в нервной системе, что наблюдали в процессе старения и животных, и человека. Последний абзац, взятый из первого издания этой книги, теперь также можно продолжить приведением конкретных фактов, подтверждающих сформулированное в нем предположение об особой чувствительности синаптических мембран к старению и свидетельствующих, сколь бурно, развиваются исследования в рассматриваемой области знаний. При сравнении нервных окончаний крыс в возрасте 5–7 или 23–25 месяцев обнаружены существенные различия их синаптических мембран. Авторы этой работы полагают, что в результате таких изменений нарушается не только функция нервных окончаний, но и жизнеспособность самой нервной клетки, так как при этом в ней увеличивается содержание ионизованного кальция, а это может стать причиной возрастной (спонтанной) гибели нейронов. Подобно тому как в нарушении регуляции митотической активности делящихся клеток имеет значение изменение ее рецепторов, так и уменьшение числа или модификация структуры рецепторов нервных клеток может быть одним из определяющих факторов старения этих клеток.

Значительное количество информации получено относительно следующих видов рецепторов нейромедиаторов: -адренергических, холинергических и дофаминовых. Обнаружено, что при старении уменьшается число рецепторов по крайней мере в некоторых отделах головного мозга человека и грызунов. Уменьшение количества рецепторов нейромедиатора ацетилхолина (холинергических рецепторов) в коре и гиппокампе пожилых людей может быть биологической основой снижения их способности к запоминанию. Следовательно, возрастные изменения рецепторов можно скоррелировать с функциональными нарушениями. Уменьшение рецепторов для нейромедиаторов связывают с утратой синаптических контактов, отростков или нейронов, причем потеря рецепторов может быть как следствием разрушения этих структур, так, возможно, и причиной такого разрушения, поскольку в некоторых медиаторных системах возрастная потеря рецепторов предшествует возрастным анатомическим изменениям.

Уменьшение при старении чувствительности мембран клеток головного мозга к нейромедиаторам также объясняют уменьшением содержания в них соответствующих рецепторов. В частности, значительно снижается количество дофаминовых рецепторов, связанных с аденилатциклазой. Содержание периферических дофаминовых рецепторов такого типа (например, в почечной артерии кроликов) при старении также значительно уменьшается.

В клетках мозга, вероятно, снижено не только число, но и скорость синтеза адренорецепторов. Так, скорость появления новых мест связывания лигандов, взаимодействующих с такими рецепторами, в гипоталамусе и коре мозга 24-месячных крыс значительно меньше, чем в тех же органах 3-месячных животных. Эти данные были получены Луисом Гринбергом с соавторами из отдела фармакологии медицинского колледжа в Пенсильвании и в Институте психиатрии в Филадельфии. А Георг Рот и Джаклин Генри из лаборатории молекулярных и клеточных исследований Балтиморского геронтологического центра (США) обнаружили снижение на 30 % скорости синтеза дофаминовых рецепторов в стриатуме (полосатом теле) головного мозга 24-25-месячных крыс по сравнению с 3-6-месячными.