Чтение онлайн

Таким образом, формируется цепная свободнорадикальная реакция. Возникнув с одной молекулы, свободнорадикальная реакция может вовлечь в этот лавинообразный процесс огромное количество молекул, лишая их возможности выполнять свои биологические функции. Разрушительная цепная реакция уничтожает живую клетку. Этот процесс называется «окислительный стресс». Одними из первых повреждаются мембраны клеток. Когда свободные радикалы действуют на жировую ткань, они окисляют липопротеиды низкой плотности, которые могут прилипать к стенкам кровеносных сосудов, постепенно образуя холестериновые бляшки и перекрывая просвет сосудов, формируя тем самым атеросклероз. При воздействии на митохондрии («энергетические станции клетки»), а именно в них первоначально образуются активные формы кислорода, свободные радикалы нарушают процесс выработки энергии, и митохондрии начинают производить меньшее ее количество. Особенно опасно, если свободные радикалы повреждают молекулы ДНК, находящиеся в клеточном ядре, – в этом случае нарушение структуры генетического кода может привести к онкологическому заболеванию.

В целом свободные радикалы могут инициировать такие заболевания, как атеросклероз, болезни сердца, катаракту, артриты, астму, болезнь Паркинсона, рак, флебиты, варикозное расширение вен, болезнь Альцгеймера и многие другие. Следует отметить, что свободные радикалы образуются не только при выработке организмом энергии. Огромную роль в их создании играют ультрафиолетовое излучение, некоторые потребляемые пищевые продукты (особенно полиненасыщенные жирные кислоты в форме гидроге-низированного растительного масла), выхлопы автомобилей, радиация, табачный дым и т. д. Способствуют выработке свободных радикалов пестициды, гербициды, некоторые тяжелые металлы, отдельные сильнодействующие лекарства, стресс. Как известно, при взаимодействии кислорода с водородом в конечном счете получается вода. В молекуле воды ослабленная связь электронной пары с ядром водорода создает условия для гетеролиза – разрушения химической связи, при котором пара электронов, образующая эту связь, переходит к одному из продуктов распада. Это происходит при диссоциации воды на гидроксильный анион и водородный протон (катион).

Возможен также другой вид разрыва химических связей, называемый гомолизом. В отличие от гетеролиза для осуществления гомолиза требуется значительное количество энергии. Гомолиз происходит, когда энергия передается электронным парам ионизирующей радиацией. При гомолизе каждый из продуктов распада получает по неспаренному электрону. В результате из воды образуются протон, сольватированный электрон и свободный гидроксильный радикал, имеющий неспаренный электрон. При взаимодействии с другим соединением образовавшийся радикал отнимает электрон у соединения-мишени, превращая его в радикал, и таким образом далее запускается цепная свободнорадикальная реакция. Начавшись с одного взаимодействия, свободнорадикальный процесс может вовлечь огромное число разнообразных молекул, нарушая их возможность выполнять возложенные на них биологические функции.

Кроме процессов образования энергии в митохондриях, при которых образуется основное количество активных форм кислорода (АФК), существуют еще и биохимические системы, специально предназначенные для формирования АФК. Они при активации генерируют значительное количество супероксида для борьбы с патогенными микроорганизмами, а по некоторым данным – и с раковыми клетками. Уничтожение патогенных организмов сопровождается нанесением ущерба собственным тканям организма, который проявляется позже и поэтому не столь важен, как ликвидация немедленной угрозы. Помимо активных форм кислорода все большее внимание в последние годы уделяется и активным формам азота – оксиду азота и его роли как универсального трансмиттера в развитии различных патологий. Под оксидом азота (NO) понимают восстановленную форму моноокиси азота. Малые размеры и отсутствие заряда обеспечивают высокую проницаемость оксида азота через мембраны клеток, а неспаренный электрон на внешней орбитали придает этому соединению реакционную способность. Свободнорадикальная способность оксида азота позволяет ему как активировать, так и ингибировать цепные свободнорадикальные реакции. Оксид азота образуется из аргинина при участии фермента синтазы оксида азота (СОА). Существуют две разновидности СОА.

Первая, СОА-1, активируется ионами кальция. Оксид азота, синтезируемый при участии СОА-1, играет основную роль в регуляции тонуса кровеносных сосудов, перистальтики кишечника, секреции желудочного сока, взаимодействиях между нейронами головного мозга, необходимых для формирования памяти, и т. д. В кровеносной системе он индуцируется в эндотелии кровеносных сосудов; попадая в расположенные рядом гладкомышечные клетки, он вызывает их расслабление.

Вторая форма синтазы оксида азота (СОА-2) активируется при действии молекул, которые вырабатываются в организме в ответ на инфекцию (например, гамма-интерферон и интерлейкин-1) и на возникновения злокачественной опухоли (фактор некроза опухоли). NO синтезируется второй формой СОА в количествах, токсичных как для патологических микроорганизмов, так и для собственных клеток организма. При этом из оксида азота образуется значительное количество нитратов, которые обнаруживаются в моче. Таким образом, нитрат, обладающий канцерогенными свойствами, может не только попадать в организм с пищей, но и образовываться эндогенно при нормальной жизнедеятельности. Возникновение нитрата в организме осуществляется в процессе реакции оксида азота с кислородом, в результате которой образуется пероксинитрит (ONOO). Пероксинитрит в присутствии ионов водорода взаимодействует с кислородом, образуя нитрит, окисляющийся до нитрата. Кстати, на основе пероксинитрита синтезируются продукты, эффекты от которых эквивалентны действию ионизирующей радиации на организм.

Таким образом, говоря о свободных радикалах, надо иметь в виду активные формы не только кислорода (АФК), но и азота (АФА). Совместно АФКА. Одним из наиболее известных и изученных процессов, идущих с участием свободных радикалов, является перекисное окисление липидов: при нем окислительным воздействиям подвергаются полиненасыщенные жирнокислотные фосфолипиды, нейтральные жир и холестерин, которые являются основными компонентами клеточных мембран. В этом случае основная роль отводится арахидоновой кислоте, которая окисляется и отдает электрон свободному радикалу, а сама превраща ется в свободный радикал жирной кислоты и, в свою очередь, забирает электрон у другой жирной кислоты, запуская цепную реакцию. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) является основным адаптационным механизмом клетки, что связано с биосинтезом клеточных регуляторов, и благодаря ПОЛ происходит изменение проницаемости мембраны.

С целью защиты клеточных структур от окисления в организме существует специальная система антиоксидантной защиты. Она состоит из ферментативных и неферментативных соединений, направленных на уменьшение влияния на организм АФКА. К ферментативным антиоксидантам относятся

• супероксиддисмутаза (СОД),

• каталаза,

• глутатионпероксидаза,

• глутатионредуктаза,

• восстановленный глутатион.

Существуют три формы супероксиддисмутазы. Первая – марганцезависимая – находится в митохондриях, вторая – медь- и цинксодержащая – в цитоплазме клеток, третья форма, содержащая медь, цинк и гепарин, – во внеклеточном пространстве. СОД является эндогенным антиоксидантом, так как синтезируется в организме. СОД является ферментом, превращающим супероксид в перекись водорода, обладающую меньшей окислительной способностью. Однако, когда с использованием методов генной инженерии у животных создали дополнительный ген СОД, выяснилось, что уровень продуктов свободнорадикальных реакций в тканях увеличен, и одной из причин этого являлось то, что продуктом действия СОД является уже упомянутая перекись водорода. Получается, что чем больше синтезируется СОД, тем больше возникает перекиси водорода, которая все-таки является источником гидроксильных радикалов.

Для снижения вредного воздействия перекиси водорода существует фермент каталаза. Каталаза совместно с СОД составляют первый эшелон защиты клеток от АФК, причем надо отметить, что это очень эффективный заслон от деструктивных действий свободных радикалов.

Второй эшелон защиты составляет группа ферментов пероксидаз, которые восстанавливают гидроперекиси до гидроокисей и воды. В число мишеней для пероксидаз входит и перекись водорода. В качестве доноров для восстановления пероксидаз используется глутатион (может применяться также восстановленный NADP). Глутатионпероксидаза превращает перекись водорода в воду при участии кофактора глутатиона, который окисляется в этой реакции, однако фермент глутатионредуктаза восстанавливает окисленный глутатион. Многие ученые склоняются к тому, чтобы считать глутатион ключевым ферментом антиоксидантной защиты в пределах клетки. Он также помогает выводить токсины из организма и обладает противораковыми свойствами. Следует отметить, что витамин С передает свободный радикал глутатиону и он обезвреживается. Для восстановления окисленного глутатиона используются ресвератрол и антоцианины. Важно подчеркнуть, что основной фермент второго эшелона защиты глутатионпероксидаза является селензависимым. При увеличении в питании содержания селена в десять раз происходит удвоение в организме этого крайне значимого фермента, защищающего организм как от преждевременного старения, так и от рака.

Особенностью глутатиона является наличие серосодержащих групп. Поскольку сера является клейким веществом, к ее молекулам, обезвреживаясь, могут прилипать токсины, тяжелые металлы, свободные радикалы. В качестве антиоксиданта глутатион работает совместно с тремя ферментами: глутатионтрансферазой, глутатионпероксидазой, глутатионредуктазой. Глутатионтрансфераза ускоряет нейтрализацию глутатионом свободных радикалов, глутатионпероксидаза восстанавливает окисленные свободными радикалами молекулы, а глутатионредуктаза восстанавливает окисленный глутатион. Глутатион производится в печени; для его выработки используются три аминокислоты – глутаминовая кислота, глицин и цистеин. Способствуют производству глутатиона сера, магний и альфа-липоевая кислота. Некоторые ученые считают, что падение уровня глутатиона более чем на 10 % от нормы создает в организме необратимые патологические процессы.

Таким образом, ферментативные антиоксиданты направлены на восстановление активных форм кислорода и других окислителей до стабильных и нетоксичных продуктов.

Среди неферментативных антиоксидантов значимую роль играют хелаторы ионов металлов переменной валентности, в первую очередь железа. К ним относятся ферритин, трансферрин (белок, переносчик железа), гемосидерин, лактоферрин, которые образуют комплексы с этими металлами, что препятствует их взаимодействию с кислородом и образованию его активных форм, а церулоплазмин и металлотионеины соединяются с ионами тяжелых металлов. Большая часть процессов перекисного окисления липидов происходит в липидах клеточных мембран, где ключевую роль играют неферментативные средства антиоксидантной защиты. На первый план здесь выступают жирорастворимые молекулы, обладающие способностью забирать неспаренные электроны на себя с образованием стабильных свободных радикалов, которые не способны разбивать электронные пары других молекул и продолжать цепную реакцию. Они замыкают цепи свободнорадикальных реакций друг на друге и прерывают весь свободнорадикальный процесс. Они также могут передавать неспаренные электроны во всё более гидрофильные соединения, выводя в водную среду и нейтрализуя ферментными антиоксидантами путем окисления глутатиона. Среди неферментативных жирорастворимых антиоксидантов самыми известными являются витамин Е (альфа-токоферол), витамины А и К, альфа-липоевая кислота, убихинон, стерины, сквален, каротиноиды.

Жирорастворимые антиоксиданты находятся в основном объекте воздействия свободных радикалов – клеточных мембранах и липопротеинах крови, причем основной их мишенью являются полиненасыщенные жирные кислоты. Жирорастворимые антиоксиданты защищают от повреждений погруженные в липидный слой белки, а также фосфолипиды. Среди жирорастворимых антиоксидантов главную роль играет альфа-токоферол, который взаимодействует с гидроксильным радикалом и блокирует синглетный кислород, инактивирует супероксидный радикал и ингибирует липидные радикалы, блокирует продуцируемые токсическим воздействием озона радикальные реакции. После обезвреживания свободных радикалов витамин Е (альфа-токоферол) сам становится свободным радикалом. Однако он перерабатывается коэнзимом Q10, селеном, витамином С и снова становится антиоксидантом. Из каротиноидов наиболее известен бета-каротин, являющийся предшественником витамина А. Как и все каротиноиды, он является ловушкой синглетного кислорода. Основными объектами защиты ретиноидов являются биологические мембраны, хроматин клеточного ядра, синтез и метаболизм гликопротеинов. В основном каротиноиды содержатся в оранжевых и красных фруктах и овощах.