Чтение онлайн

У препаратов, способных накапливаться в клетках в эcтерифицированном виде (будесонид, циклесонид), и мометазона была доказана хорошая эффективность при приеме один раз в день [50, 51], однако в целом более частое назначение ингаляционных ГКС (четыре раза в день) позволяет добиться лучшего ответа на лечение, чем использование такой же суточной дозы, разделенной на два приема в день [52].

Соотношение «доза - эффект» для ГКС носит нелинейный характер. Так, на биологических моделях показано, что десятикратное увеличение дозы ГКС сопровождается увеличением максимальной выраженности эффекта только на 50% и удвоением продолжительности действия препарата [53]. У больных БА эффективность будесонида в дозе 200 - 400 мкг составляет 80%, а в дозе 400 - 600 мкг - 90% от препарата в дозе 1600 мкг [54]. Аналогичные данные были получены для флутиказона (рис. 3 -1).

path: pictures/0301.png

Рис. 3-1. Дозы флутиказона, соответствующие 80% и 90% от максимального эффекта препарата у больных БА [55].

Графики доза - эффект по отношению к различным проявлениям заболевания имеют различную форму; таким образом, у больных БА дозы ГКС, обеспечивающие отсутствие симптомов, недостаточны для поддержания оптимальных показателей спирометрии или хорошей переносимости физической нагрузки (рис. 3-2). Кроме того, степень ответа на назначение ГКС может существенно варьировать (рис. 3-3), а у ряда больных ответ на действие ГКС может полностью отсутствовать (резистентность к ГКС)[56].

path: pictures/0302.png

Рис. 3-2. Будесонид: соотношение доза - ответ для различных проявлений БА [57, 58].

path: pictures/0303.png

Рис. 3-3. Степень изменения ПСВ (% от исходного) через 12 нед терапии бронходилатирующими препаратами у 895 больных БА в возрасте от 15 до 85 лет [59].

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС приведены в табл. 3-5. Доля легочной депозиции ингаляционных ГКС в значительной степени зависит от средства доставки. Однако в любом случае значительная часть препарата осаждается в орофарингеальной области, проглатывается со слюной или покидает дыхательные пути на выдохе. Часть препарата, попадающая в желудочно-кишечный тракт, не вызывает опасений относительно нежелательных явлений, так как благодаря эффекту первого прохождения через печень пероральная биодоступность современных ингаляционных ГКС весьма низкая. С другой стороны, эти препараты могут поступать в кровь, минуя печень, благодаря абсорбции в дыхательных путях.

Таблица 3-5. Основные параметры фармакокинетики и фармакодинамики ингаляционных ГКС

Параметр

Ингаляционные ГКС

БДП/БМП

будесонид

флутиказон

циклесонид/дес-циклесонид

мометазон

Биодоступность (при приеме внутрь), %

< 1 / 26

11

< 1

< 1/< 1

< 1

Депозиция в легких, %

51 (БДП)

28

16

52 (циклесонид)

14

Активация в ткани легких

Частично

–

–

+

–

Аффинность к рецептору

53 / 1345

935

1800

12 / 1200

1235

Местная ГКСактивность (активность дексаметазона = 1)

600

980

1200

Нет данных

Нет данных

Эстерификация

–

+

–

+

–

Липофильность

++/+++

+

+++

++++/++++

Связь с белками плазмы, %

87 (БДП)

88

90

99

98–99

Период полувыведения, ч

0,5 / 2,7

2,8

7,8

0,36 / 3,4

4,5

Объем распределения, л

20 / 424

183

318

207 / 897

Нет данных

Клиренс, л/ч

15/120

84

69

152/228

53,5

Активные метаболиты имеются только у двух современных ГКС - беклометазона дипропионата (образует три активных метаболита, из которых наибольшее значение имеет беклометазон17монопропионат - БМП) [60] и циклесонида [61].

Метаболизм циклесонида происходит непосредственно в дыхательных путях. За счет гидролиза практически не обладавший ГКСактивностью циклесонид превращается в активный метаболит дес-циклесонид, аффинность которого в 100 раз выше, чем у исходного препарата [61]. Благодаря тому что метаболизм (и, как следствие, активация) циклесонида происходит исключительно в легочной ткани, препарат не вызывает системных нежелательных эффектов [62].

Обратимая эстерификация (образование эфиров) ряда ГКС (будесонид, циклесонид) позволяет накапливать в клетках депо препарата, благодаря чему увеличивается продолжительность их действия.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

Риск появления и выраженность нежелательных лекарственных реакций увеличиваются пропорционально дозе ГКС и продолжительности лечения. К числу нежелательных эффектов относят орофарингеальный кандидоз, изменение тембра голоса (дисфония), угнетение гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, различные проявления синдрома Кушинга, снижение костной плотности у взрослых, развитие катаракты (пожилые) и глаукомы, появление капилляропатий и истончение кожного покрова [63] (табл. 3-6).

Таблица 3-6. Риск нежелательных эффектов ингаляционных ГКС

Нежелательный эффект

Риск

Угнетение гипоталамогипофизарнонадпочечниковой системы

Минимальный при использовании БДП в дозах менее 1500 мкг/сут (у детей менее 400 мкг/сут) или эквивалентных доз других иГКС

Остеопороз

Умеренный, но статистически значимый уже при дозе 500 мкг/сут*

Нарушение углеводного и липидного обмена