Чтение онлайн

По эффективности бронхолитики этой группы существенно уступают бета₂адреностимуляторам. Ответ на применение МХБ зависит от состояния парасимпатического тонуса. У больных с тяжелыми обострениями БА, которые сопровождаются десенситизацией бета₂адренорецепторов, использование МХБ дает более выраженный эффект по сравнению с более легкими больными [82].

Препараты данной группы можно назвать одними из самых безопасных бронхолитиков. При их использовании больные изредка отмечают сухость во рту, приступы кашля и парадоксальный бронхоспазм.

type: dkli00044

МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА К IGE

IgE является ключевой молекулой в патогенезе гиперчувствительности немедленного типа [83]. У значительной части больных БА отмечается генетически обусловленная гиперпродукция IgE. Первым из препаратов, влияющих на циркулирующие IgE, стал омализумаб, одобренный в США в 2003 г. Омализумаб относится к числу гуманизированных моноклональных антител, производимых путем слияния фрагментов мышиных и человеческих антител. Таким образом, аминокислотная последовательность препарата на 95% гомологична человеческим антителам (рис. 3-4).

path: pictures/0304.png

Рис. 3-4. Структура омализумаба [84].

1 - тяжелые цепи, 2 - легкие цепи, 3 - мышиный гипервариабельный участок.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Препарат избирательно блокирует IgE на уровне С3домена, образуя различные по строению биологически неактивные комплексы (рис. 3-5). Аффинность связи омализумаб - IgE выше, чем аффинность IgE к FceRIрецептору на поверхности базофилов и тучных клеток (FceRI - высокоаффинный рецептор к IgE, отвечает за высвобождение медиаторов воспаления) [85].

path: pictures/0305.png

Рис. 3-5. Комплексы омализумаба и IgE [91]. Структура комплексов зависит от соотношения количества омализумаба и IgE. При молярном соотношении 1:1 иммунные комплексы образуют гексамеры (на рис. справа).

Каждая молекула IgE имеет по паре доменов для связи с FceRIрецепторами на поверхности базофилов и тучных клеток и с FceRIIрецепторами лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и тромбоцитов (низкоаффинные FceRIIрецепторы отвечают за регуляцию уровня IgE) [86]. Однако, если один из таких доменов связывается со своим рецептором, конформация парного домена изменяется [87] и IgE становится недоступным для взаимодействия с омализумабом [88]. Таким образом, препарат блокирует только свободные IgE. Омализумаб также не взаимодействует с FceRIрецепторами базофилов. Препятствуя взаимодействию IgE с базофилами и тучными клетками, препарат предотвращает дегрануляцию последних и выброс гистамина и других медиаторов воспаления [89].

У омализумаба имеется и другой механизм действия: препарат вызывает «down»регуляцию FceRI и, возможно, FceRIIрецепторов: например, в исследовании у людей после назначения омализумаба среднее число FceRIрецепторов на поверхности базофилов сокращалось с 220 000 до 8000 [90]. В результате «down»регуляции FceRIрецепторов высвобождение гистамина базофилами при приеме омализумаба сокращается на 90% [90].

ФАРМАКОДИНАМИКА

Уже в первых клинических исследованиях было установлено, что препарат позволяет снизить уровень сывороточного IgE в среднем на 90% [92]. Результаты дальнейших исследований продемонстрировали достоверное уменьшение количества обострений бронхиальной астмы приблизительно на 50% [93] и потребности в ингаляционных кортикостероидах в среднем на 119 мкг/сут (метаанализ 3 исследований [94]) у больных, применявших омализумаб. Имеются положительные результаты терапии омализумабом атопического ринита.

В июне 2003 г. омализумаб был разрешен FDA для лечения аллергической астмы от среднетяжелой до тяжелой степени у пациентов, невосприимчивых к действию ингаляционных кортикостероидов. Препарат доказал свою эффективность при терапии тяжелой БА в целом ряде крупных клинических исследований (назначался в сочетании с ингаляционными ГКС) [95]. Последняя редакция GINA, 2006 г. [96], рекомендует применение этого препарата в тех случаях, когда контроль над атопической БА не достигается в результате применения высоких доз иГКС или ГКС для приема внутрь.

Препарат назначают в виде инъекций исходя из массы тела больного и уровня циркулирующего IgE (омализумаб блокирует только циркулирующий в плазме иммуноглобулин).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

При подкожных инъекциях биодоступность омализумаба составляет 62% (от 53 до 71%) [97]. Пиковая концентрация в плазме достигается спустя 7 - 8 сут после однократной инъекции препарата, а при многократном назначении спустя 14 - 28 сут препарат достигает равновесной концентрации в крови. Объем распределения препарата примерно соответствует объему циркулирующей плазмы [98]. Метаболизм омализумаба не вполне ясен. Вероятно, разрушение препарата происходит в ретикулоэндотелиальной системе печени и эндотелиальных клетках. Комплексы омализумаб - IgE разрушаются в организме быстрее, чем свободный омализумаб, но медленнее, чем свободный IgE [99]. Период полувыведения препарата варьирует от 1 до 4 нед.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ РЕАКЦИИ

В ходе клинических исследований препарат хорошо переносился больными. Имеются данные метаанализа по безопасности омализумаба у 1763 пациентов, получавших его 24 - 52 нед, в ходе IIb и III фаз клинических исследований [100]. Серьезные нежелательные явления при использовании омализумаба отмечали лишь 2,6% больных (в группе плацебо - 2,8%), причем лишь в 0,6% случаев больные, получавшие омализумаб, были вынуждены прекратить участие в исследовании изза серьезных нежелательных явлений (в группе плацебо - 1,1%).

В ходе исследований не было зарегистрировано случаев сывороточной болезни. Симптомы аллергии (крапивница, лихорадка, сыпь, насморк) отмечались у принимавших омализумаб больных примерно так же часто, как в контрольной группе (1 - 8%). Не было зарегистрировано и случаев анафилаксии, которые можно было бы строго связывать с приемом препарата (общая частота случаев анафилаксии меньше 0,1%). У одного из 1723 больных, получавших омализумаб, были обнаружены антитела к препарату (в низком титре).

Инъекции препарата сопровождались местными реакциями несколько чаще, чем при инъекциях плацебо (12% и 9% соответственно) [101].

У 20 из 4127 (0,5%) больных, получавших омализумаб, были выявлены различные злокачественные новообразования, однако нет оснований связывать малигнизацию с действием препарата, так как различия с контрольной группой по количеству и форме выявленных новообразований оказались статистически недостоверными [91].

type: dkli00045

СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК

Стабилизаторы мембран тучных клеток ингибируют высвобождение гистамина, лейкотриена С4, простагландина D2 и других биологически активных веществ из различных клеток, находящихся в просвете бронхиального дерева и в слизистой оболочке бронхов. Благодаря этому они обладают умеренным (по сравнению с ГКС) противовоспалительным действием. Длительное непрерывное применение этих средств уменьшает гиперреактивность бронхов, улучшает бронхиальную проходимость, уменьшает интенсивность и частоту возникновения приступов бронхиальной астмы. Обладают эффективностью только при легких формах бронхиальной астмы. При их приеме уменьшается потребность в назначении бронхорасширяющих препаратов. Терапевтический эффект развивается к концу первой недели.