Чтение онлайн

type: dkli00072

РОЛЬ РАЗЛИЧНЫХ КЛЕТОЧНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ В ПРОДУКЦИИ СЛИЗИ

НЕЙТРОФИЛЫ

Нейтрофилы играют определенную роль в патогенезе заболеваний, связанных с повышенным образованием слизи. Так, нейтрофилы аккумулируются в слизи при обострении ХОБЛ, при муковисцидозе и бронхоэктазах. При БА основными эффекторными клетками считают эозинофилы и Tхелперы (T_x)2, однако при тяжелой БА в мокроте пациентов преобладают нейтрофилы, их также обнаруживают в эпителии бронхов [36, 37]. Кроме того, бронхиальный секрет пациентов, страдающих фатальной БА, содержит повышенную концентрацию ИЛ8 и НЭ [38]. Поскольку тяжелая БА ассоциирована с образованием слизистых пробок в бронхах, связь между тяжестью заболевания и появлением нейтрофилов указывает на определенную роль этих клеток в процессе гиперсекреции при БА. При наличии назальных полипов гиперпродукция слизи коррелирует с числом нейтрофилов, а не эозинофилов, что также свидетельствует об участии первых в секреции муцина.

СЕКРЕТОРНЫЙ ПРОТЕИН КЛЕТОК КЛАРА (СПКК) И ПРИВЛЕЧЕНИЕ НЕЙТРОФИЛОВ

При остром респираторном дистресссиндроме и бактериальной пневмонии большое число нейтрофилов, привлеченных в очаг воспаления, быстро удаляются из альвеол и воздухоносных путей, однако этот процесс нарушается при заболеваниях, связанных с гиперпродукцией слизи. Этот процесс регулируется повидимому, продуктами, секретируемыми клетками бронхиального эпителия. К таким продуктам относят СПКК - гомодимерный белок 16Д, секретируемый преимущественно клетками Клара и некоторыми бокаловидными клетками [39]. Секретируемый СПКК - основной компонент жидкости, выстилающей бронхи, но встречается также в межклеточном матриксе и кровотоке. Было обнаружено, что активация EGFR индуцирует экспрессию СПКК в клетках Клара, прежде чем происходит EGFRзависимая экспрессия муцина в этих же клетках [40]. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что действие табачного дыма или ИЛ13 приводит к усилению экспрессии СПКК в клетках Клара [41, 42]. Это доказывает, что дифференцировка клеток Клара в пребокаловидные и затем муцинсодержащие бокаловидные клетки связана с EGFRзависимой экспрессией СПКК, однако дифференцированные бокаловидные клетки уже не экспрессируют этот белок. Роль СПКК подтверждена при различных заболеваниях легких, в частности при ХОБЛ, БА и других болезнях, связанных с развитием нейтрофильной воспалительной реакции - бронхолегочная дисплазия, облитерирующий бронхиолит [43 - 45]. Обнаружено, что СПКК ингибирует хемотаксис нейтрофилов in vitro, вызывает ИЛ8зависимую регуляцию бета₂интегринов на поверхности нейтрофилов с последующей их адгезией к эндотелиоцитам. Таким образом, СПКК путем ингибиции нейтрофильного хемотаксиса и активации способен ограничивать секрецию муцина и нейтрофилзависимую его продукцию [46]. Хемотаксическими факторами для привлечения нейтрофилов в дыхательные пути являются ИЛ8 и лейкотриен (ЛТ)B₄[47]. После активации нейтрофилов происходит перемещение активных азурофильных гранул, содержащих НЭ, катепсин G и протеазы3, к поверхности клетки, где они остаются связанными в энзимоактивном состоянии, обеспечивая таким образом протеолизис лишь в непосредственном окружении. Нейтрофилы являются коротко живущими клетками, большинство циркулирующих клеток погибает путем апоптоза в течение 24 ч после выхода из костного мозга [48]. Продолжительность жизни нейтрофилов, привлекаемых в очаг воспаления в дыхательных путях, выше. Нейтрофильные хемоаттрактанты ингибируют их апоптоз, увеличивая микробицидную активность клеток [49]. Впоследствии такие нейтрофилы также подвергаются апоптозу и фагоцитируются макрофагами, при этом не происходит выброса протеаз и активных кислородных радикалов. Кроме того, после фагоцитоза нейтрофилов макрофаги вырабатывают и секретируют TGFбета, который ингибирует продукцию ИЛ8, что способствует разрешению нейтрофильного воспаления [50]. Ни активированные, ни подвергшиеся апоптозу нейтрофилы не способны выбрасывать большие количества НЭ, который обнаруживают в высоких концентрациях (10⁷ - 10⁵М) в просвете бронхов при заболеваниях, связанных с повышенной секрецией [51]. Это возможно только при некрозе большого числа нейтрофилов. Пронекротическими факторами при этом являются продукты жизнедеятельности бактерий и H₂O₂. При гиперсекреторных заболеваниях несколько механизмов приводят к индукции некроза нейтрофилов: скопление нейтрофилов в дыхательных путях в анаэробных условиях, нарушенный мукоцилиарный клиренс, снижение экспрессии или НЭзависимое повреждение рецепторов на макрофагах, протеолитическая деградация сурфактантного протеина А, опсонизированного на макрофагах, который ингибирует нейтрофильный фагоцитоз и секрецию TGFбета. Таким образом, повышенные концентрации нейтрофильных протеаз, кислородных радикалов и нейтрофильных хемокинов приводят к усилению некроза нейтрофилов и прогрессированию нейтрофильного воспаления [52].

Эпителий воздухоносных путей часто повреждается в результате действия различных ингалированных агентов, а также воспалительных клеток. В ответ на повреждение при репарации эпителиального слоя происходит бокаловидно-клеточная гиперплазия. Кроме того, предполагают, что нейтрофилы могут также вносить свой вклад в процессы репарации - так, нейтрофильные дефензины при повреждении эпителия приводят к усилению клеточной миграции, пролиферации и, в конечном итоге, - к повышенной экспрессии муцина [53].

type: dkli00073

РОЛЬ БАКТЕРИЙ И ВИРУСОВ

Бактерии и вирусы также способны индуцировать секрецию слизи путем различных механизмов. Прежде всего, это происходит в результате привлечения нейтрофилов в дыхательные пути посредством различных хемокинов, продуцируемых эпителиальными клетками при повреждении их бактериями и вирусами. Кроме того, было показано, что ЛПС грамотрицательных бактерий приводят к повышению экспрессии муцина эпителиальными клетками через ядерный фактор NFkB [54]. Возможно также действие посредством активации EGFRкаскада, активации MMP, рецептора TGFбета [55, 56]. Что касается вирусов, то механизм действия их до конца не изучен. Предполагают, что РНК вирусов действует через MMP, посредством активации EGFR [57].

Транспорт жидкости через эпителиальный пласт определяется активностью секреции Cl^{и ионного транспорта в эпителиальных клетках. От этого зависит состав слизи в гранулах бокаловидных клеток и подслизистых желез. Дефект секреции Cl}и в ионном транспорте влечет за собой повышение вязкости слизи, это резко выражено при некоторых видах легочной патологии, в частности - при муковисцидозе. Степень эластичности слизи и скорость ее перемещения зависят от концентрации ионов Са²⁺ и Mg²⁺.

Таким образом, качество мукоцилиарного клиренса определяется очень широким спектром гуморальных, механических и внутриклеточных регуляторных факторов.

К нарушению мукоцилиарного клиренса приводит воздействие табачного дыма, токсичных веществ (аммиака, формальдегида, алюминия, высоких концентраций кислорода и др.), а также развитие воспаления при остром и хроническом бронхите. У курильщиков и у людей, длительное время проживающих в экологически неблагоприятной среде, резко нарушается очистительная функция слизистой оболочки воздухоносных путей, что в свою очередь сопровождается развитием ринитов, трахеитов, бронхитов.

type: dkli00074

ИЗМЕНЕНИЕ МУКОЦИЛИАРНОГО КЛИРЕНСА ПРИ РАЗЛИЧНОЙ ПАТОЛОГИИ ЛЕГКИХ

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

Гиперсекреция слизи - хорошо известный механизм манифестации БА. Продукция мокроты - основной симптом при БА, особенно в период обострения, что определяет снижение функциональных показателей, в частности ОФВ₁. У больных БА среднетяжелой и тяжелой степени имеет место более выраженная бокаловидно-клеточная гиперплазия, а также большее количество секрета, содержащегося в клетках. Гиперсекреция слизи является одним из факторов риска смертельного исхода, фатальная БА часто ассоциирована с наличием слизистых пробок в дыхательных путях. Наличие эозинофилов при БА приводит к усилению продукции муцина эпителиальными клетками бронхов, однако этот процесс не связан с аллергениндуцированной бокаловидно-клеточной гиперплазией [58]. Напротив, появление T_x2 (CD4⁺лимфоцитов) приводит к развитию бокаловидно-клеточной гиперплазии, этот процесс происходит при участии цитокинов, в частности ИЛ13. Вероятно, ИЛ13 активирует MMP, которые способствуют адгезии про-TGFальфа на поверхности эпителия, инициируя каскад EGRF [59].

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКТИВНАЯ БОЛЕЗНЬ ЛЕГКИХ И КУРЕНИЕ

В последнее время было показано, что гиперсекреция слизи играет важную роль при обострении ХОБЛ и ассоциирована со снижением ОФВ₁.

Курение также является потенциальным стимулом для развития бокаловидно-клеточной гиперплазии и гиперсекреции слизи. Курение усиливает экспрессию ИЛ8 эпителиальными клетками с последующим притоком нейтрофилов. Содержащиеся в табачном дыме активные формы кислорода также могут вносить вклад в процесс усиления секреции слизи [60, 61].

ПОЛИПЫ НОСА

Полипоз носа - результат хронического воспалительного процесса в верхних дыхательных путях, чаще всего встречается при аллергических заболеваниях, муковисцидозе и хронической инфекции. MUC5AC - основной муцин, экспрессируемый бокаловидными клетками при полипозе. Показано, что каскад EGFRзависимых реакций играет важную роль в продукции секрета при полипозе. Так, было продемонстрировано, что число бокаловидных клеток и внутриклеточное содержание MUC5AC в EGFRпозитивных полипах выше по сравнению с EGFRнегативными, что было связано с повышенной экспрессией нейтрофилами TNFальфа, индуцирующим экспрессию EGFR [62].

МУКОВИСЦИДОЗ

При муковисцидозе происходит активная продукция вязкого секрета, который скапливается в дыхательных путях, что и является основной причиной развития хронического бактериального воспаления. Дефект трансмембранного белка регулятора муковисцидоза (CFTR) приводит к снижению содержания воды в секрете, вырабатываемом серозными клетками бронхиальных желез, что определяет вязкость секрета, последующее снижение мукоцилиарного клиренса и нарушение эвакуации секрета [63].

ПЕРВИЧНАЯ ЦИЛИАРНАЯ ДИСКИНЕЗИЯ (ПЦД)

При ПЦД (синдроме Зиверта - Картагенера) имеет место нарушение двигательной способности реснитчатого аппарата цилиндрических эпителиальных клеток, что может быть связано с нарушением строения ресничек - утратой радиальных выростов и транслокацией микротрубочек. В настоящее время идентифицирован один из генов, ответственный за развитие ПЦД - ген денеина промежуточной цепочки - IC78. Подвижность ресничек может нарушаться в разной степени - от полной их неподвижности до некоторого снижения двигательной функции, что является причиной частых респираторных инфекций [64].