Респираторная медицина. Руководство (в 2-х томах)
Шрифт:
Существует тесная связь между воспалением и ангиогенезом. Большинство провоспалительных медиаторов способствуют ангиогенезу, стимулируя продукцию ангиогенных факторов. Для хронического воспаления характерно формирование гранулемы, в которой идут процессы ангиогенеза и накапливаются медиаторы ангиогенеза [46].
ТРОМБОЦИТЫ
Тромбоциты проявляют способность к хемотаксису и фагоцитозу, содержат и высвобождают различные белки, в том числе - вазоактивные вещества, взаимодействуют с паразитами, вирусами и бактериями. Катионные белки тромбоцитов повышают проницаемость сосудов, расщепляют С5 с образованием C5a - важнейшего хемоаттрактанта Нф.
Роль тромбоцитов в патогенезе БА определяется продукцией факторов, индуцирующих бронхоспазм и взаимодействие с другими клетками в процессе воспаления. У больных БА появляются признаки выраженной активации тромбоцитов. При анализе аутопсийного материала умерших больных БА обнаруживают скопления тромбоцитов в микрососудах ткани легкого и их выход из сосудистого русла путем диапедеза. В местах скоплений тромбоцитов в тканях в субэпителиальном слое определяют большое число тканевых Эф, что объясняют продукцией тромбоцитами важнейших хемоаттрактантов Эф - ТАФ и RANTES. С другой стороны, производные Эф (МВР и ЕРО) способны активировать тромбоциты.
type: dkli00084
МЕДИАТОРЫ, УЧАСТВУЮЩИЕ В РЕГУЛЯЦИИ ПРОЦЕССОВ ВОСПАЛЕНИЯ, ПОВРЕЖДЕНИЯ И РЕГЕНЕРАЦИИ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА
ЛИПИДНЫЕ МЕДИАТОРЫ
Активация клеток при воспалении сопряжена с мобилизацией внутриклеточного кальция, которая приводит к активации ассоциированной с клеточной мембраной фосфолипазы А<sub>2</sub> (PLA<sub>2</sub>) и к выходу лизофосфатидилхолина и свободной арахидоновой кислоты.
Гидролиз с последующим ацетилированием лизофосфатидилхолина приводят к образованию низкомолекулярного липида - тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Наряду с Нф, источниками ТАФ могут служить Мн и Мф, тромбоциты, Эф, эндотелиоциты, тучные клетки. Кроме способности вызывать агрегацию и дегрануляцию тромбоцитов, ТАФ стимулирует хемотаксис Нф [28], Эф и мононуклеарных фагоцитов, усиливает адгезию Нф к эндотелию [34]. ТАФ модулирует продукцию других липидных метаболитов, служит мощным провоспалительным медиатором при различных вариантах воспаления легочной ткани. Показана его существенная патогенетическая роль при ОРДС и других вариантах легочной патологии [14]. ТАФ служит одним из важнейших факторов, ответственных за клеточную инфильтрацию Эф тканей легкого при БА. В динамике заболевания чувствительность Эф к действию ТАФ повышается. ТАФ вызывает усиление многих функций эозинофилов: хемотаксиса, адгезии к эндотелиоцитам, генерации O<sub>2</sub><sup> - </sup>, высвобождения из гранул ферментов и белков. ТАФ может действовать как модулятор эозинофильного ответа на действие C5a и FMLP.
Арахидоновая кислота подвергается окислительному метаболизму при участии циклооксигеназного или липооксигеназного путей с образованием биологически активных продуктов: простациклина, простагландинов (PG), тромбоксанов (TX) и лейкотриенов (LT). В одних случаях сочетания определенных липидных медиаторов потенцируют воспалительный ответ (LTB<sub>4</sub>, TXA<sub>2</sub>), а в других участвуют в угнетении воспаления (PGD<sub>2</sub>,<sub>, </sub>PGE<sub>2</sub>,<sub>. </sub>PGI<sub>2</sub>). Многие клетки легочной ткани участвуют в продукции метаболитов арахидоновой кислоты. Нф продуцируют LTB<sub>4</sub> в ответ на стимуляцию хемотаксиса и при фагоцитозе. Активированные тромбином тромбоциты продуцируют TXA<sub>2</sub>, PGD<sub>2</sub> и PGE<sub>2.</sub> Стимулированные антигеном тучные клетки продуцируют LTC<sub>4, </sub>LTD<sub>4,</sub> LTE<sub>4</sub>. Мн и альвеолярные Мф продуцируют широкий спектр метаболитов арахидоновой кислоты, среди которых преобладают LTB<sub>4,</sub> PGE<sub>2,</sub> TXA<sub>2</sub>. Тканевые Мф продуцируют разные липидные медиаторы, участвующие в патогенезе острого и хронического повреждения легких.
Метаболиты арахидоновой кислоты призваны обеспечивать клеточные взаимодействия при нормальном гомеостазе. Чрезмерное накопление этих биологически активных липидов ведет к повреждению легких. Накопление липидных метаболитов на фоне эндотоксемии может нарушать дыхательную функцию, вызывая легочную гипертензию, гипоксемию, агрегацию лейкоцитов с повышением адгезии к эндотелиальным клеткам сосудов легких, увеличивает проницаемость сосудов. PGE<sub>2</sub> ингибирует пролиферацию фибробластов и экспрессию гена коллагена [32]. Легочные фибробласты от пациентов с ИФА отличаются сниженной способностью к синтезу PGE<sub>2</sub>. В БАС больных с легочной формой склеродермии были обнаружены LTB<sub>4,</sub> и LTE<sub>4</sub>, концентрация которых коррелировала с другими маркерами воспаления [26]. Метаболиты арахидоновой кислоты играют важную роль в патогенезе бактериальной пневмонии.
РОСТОВЫЕ ФАКТОРЫ
РОСТОВОЙ ФАКТОР ЭНДОТЕЛИЯ СОСУДОВ (VEGF)
VEGF повышает проницаемость сосудов, служит митогенным агентом и хемоаттрактантом для эндотелиоцитов. Кроме того, VEGF индуцирует экспрессию на эндотелиальных клетках важнейших адгезионных молекул: ICAM1 и VCAM1. Синтез VEGF резко возрастает в условиях гипоксии. Этот ростовой фактор поддерживает жизнеспособность эндотелиоцитов, защищая клетки от апоптоза, индуцированного ФНО. В целом VEGF рассматривают как основной ангиогенный фактор. Провоспалительный цитокин ИЛ6 способен индуцировать ангиогенез через индукцию экспрессии VEGF. Противовоспалительный цитокин ИЛ10, напротив, способен ингибировать VEGFиндуцированный ангиогенез.
ПРОДУЦИРУЕМЫЙ ТРОМБОЦИТАМИ РОСТОВОЙ ФАКТОР (PDGF)
PDGF - другой ростовой фактор, который появляется в результате дегрануляции тромбоцитов и оказывает влияние на ангиогенез. Другими источниками PDGF служат фибробласты, эндотелиоциты, гладкомышечные клетки (ГМК), остеобласты, кератиноциты, эпителиальные клетки, Мф. Проангиогенные свойства PDGF, в основном, обусловлены способностью стимулировать синтез и секрецию VEGF эндотелиоцитами, фибробластами и ГМК. Альвеолярные Мф, полученные от пациентов с идиопатическим фиброзом легких, отличались существенно повышенным уровнем спонтанной секреции PDGF. У таких больных PDGF и инсулинзависимый ростовой фактор (IGF) были обнаружены в альвеолярных Мф, Мн, фибробластах, альвеолоцитах I типа, эндотелиоцитах и ГМК сосудов. Эти данные свидетельствуют об участии PDGF и IGF в развитии фиброза легких [2].
ОСНОВНОЙ ФАКТОР РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ (BFGF)
Из обширного FGFсемейства (более 20 молекул) наиболее подробно описаны aFGF и bFGF. Обе молекулы влияют на функции эндотелиоцитов и так же, как VEGF, bFGF, продуцируются активированным эндотелием, действуя аутокринно и паракринно. bFGF стимулирует пролиферацию и миграционную активность эндотелиоцитов, повышает продукцию uPA и его рецептора на эндотелиальных клетках, PAI и коллагеназы, стимулирует экспрессию интегринов. Наряду с VEGF, FGF способен повышать жизнеспособность эндотелиоцитов. При врастании фиброзной ткани в альвеолы у больных с ОРДС основными продуцентами bFGF служат Мф. TGFбета также вызывает значительное повышение уровня bFGF, что предполагает его значительную роль в патогенезе фиброза легких [17].
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ
Первоначальным проявлением раннего воспалительного ответа служит продукция и секреция провоспалительных цитокинов. Источником провоспалительных цитокинов служат мононуклеарные фагоциты, Нф, дендритные клетки (ДК), ТЛф и естественные киллеры (ЕК). Основные представители провоспалительных цитокинов представлены в табл. 4-6.
Таблица 4-6. Провоспалительные цитокины
Цитокины
Продуценты
Основные эффекты
Интерлейкин 1 (ИЛ1)
Мн, Мф и др.
Индуцирует лихорадку. Повышает: продукцию гепатоцитами белков острой фазы, продукцию и секрецию других цитокинов теми же или другими клетками, пролиферацию фибробластов и других клеток, экспрессию интегринов на эндотелиальных клетках, хемотаксис гранулоцитов (Гр)
Интерлейкин 6 (ИЛ6)
Мн, Мф, ТЛф