Чтение онлайн

Замечательный пример такого явления дают наблюдения за львами и буйволами. В «National Geographic» опубликована фотография: представьте себе огромное стадо буйволов, покидающее место водопоя, в арьергарде стада — четверо львиц, добывающих пищу для своих прайдов. Первая из хищниц находится всего в нескольких метрах от последнего буйвола. Огромные животные не пытаются забодать и затоптать своего врага, явно намеренного спокойно следовать за стадом. Такая тактика объяснима, если учесть хорошо известный зоологам факт: львица никогда не нападет на буйволят. Она отслеживает взрослых животных, ослабленных старостью, инфекциями или случайными ранами, и очищает стадо от особей, которые сдерживают темп движения основной массы животных, да к тому же могут оказаться еще и источником инфекций.

Итак, существует довольно большая группа нестареющих видов животных, включая некоторых млекопитающих, у которых программа старения не функционирует. У тех видов (включая Homo sapiens), где эта программа задействована, она служит одним из механизмов ускорения эволюции, повышающим давление естественного отбора на постепенно слабеющих с возрастом особей. Применительно к человеку — старение есть вредный атавизм, поскольку человек перестал полагаться на слишком медленный темп своей эволюции и вместо приспособления к среде обитания предпочел приспосабливать эту среду для своих нужд.

Известны ядовитые соединения, образуемые в ходе нормального обмена веществ в любой клетке нашего организма. Назовем наиболее встречающиеся. Это 1) угарный газ (СО), 2) альдегиды и кетоны и 3) активные формы кислорода (АФК). Яды первых двух типов образуются исключительно ферментативно и поэтому могут полностью контролироваться организмом. СО — неизбежный побочный продукт распада гема.

Альдегиды и кетоны также образуются из биологических соединений, но в отличие от СО некоторые из них относятся к основным питательным веществам (глюкоза, фруктоза, полисахариды) или универсальным промежуточным продуктам гликолиза — главного пути расщепления

углеводов в наших клетках). Яды типа АФК возникают не только ферментативно, но и без участия ферментов, например, при одноэлектрон- с; ном восстановлении молекулы 02 посредством свободного радикала н убихинона, т. е. полувосстановленной формы природного хинона мито- н хондрий (CoQ) или при реакции Фентона (т. е. восстановлении пере- т киси водорода ионами Fe2+ или Си+). На эти процессы организм может о влиять лишь косвенно, регулируя уровень CoQ ~ или степень восстанов- о ленности ионов железа и меди. Проблема АФК — относительно новая > для организмов, так как большие количества кислорода в атмосфере — s результат деятельности, прежде всего, самих живых организмов — зеле- ч ных растений и цианобактерий. Дыхание появилось первоначально как ° один из способов антиоксидантной защиты клетки путем обезвреживания кислорода за счет его восстановления в безобидную воду электрона- с. ми, отнятыми у питательных веществ. ^

V

Чтобы убить организм, достаточно просто ослабить глубокоэшелонированную систему его защиты от АФК, а чтобы сделать это медленно, такое ослабление надо тщательно дозировать, понижая уровень антиоксидантов, либо повышая уровень АФК или их токсичность в течение всего периода взрослой жизни индивида.

Существуют многочисленные свидетельства того, что повреждение митохондриальной ДНК специфически участвует в регуляторном каскаде, который обусловливает старение как дрожжей, так и животных.

Полвека назад Д. Хармэн в США и вслед за ним Н.М. Эммануэль в России развили мысль о том, что старение — результат повреждения биополимеров (в первую очередь ДНК) посредством АФК. С тех пор было

обнаружено множество свидетельств в пользу справедливости этого по- А стулата, причем создалось впечатление, что первичной мишенью АФК к при старении служит ДНК митохондрий. ш

Совсем недавно эго положение было прямо подтверждено в эле- tj: гантных опытах, выполненных в лабораториях Н.-Г. Ларшона, Т.А. т Проллы и Г. Зассенхауза. Исследователи обнаружили, что экспрсс- 2 сия мутантной митохондриальной ДНК-полимеразы, сохранившей lb способность синтезировать ДНК, но утратившей возможность корректировать свои ошибки при этом синтезе, ведет к сильному увеличению частоты мутаций митохондриальной ДНК, значительному сокращению продолжительности жизни и гораздо более раннему появлению многих типичных признаков старения. Группе Зассенхауза, модифицировавшей ДНК-полимеразу только в сердечной мышце, удалось предотвратить эффект этой модификации, введя «мута-торному» животному циклоспорин А, ингибитор пор во внутренней мембране митохондрий, которые открываются с помощью АФК и по существу губят митохондрии. Адресная доставка в митохондрии антиоксиданта SkQl или фермента каталазы, расщепляющей перекись водорода, резко замедляет старение «мутаторных» мышей (см. ниже, гл. II.7, разделы II.7.2, II.7.3).

Уже нет сомнений, что с возрастом баланс систем генерации и обезвреживания АФК сдвигается таким образом, что возрастает как количество АФК, так и степень повреждений, вызываемых АФК. Подобная ситуация приводит к тому, что постепенно увеличивается число клеток, ушедших в апоптоз, запускаемый АФК. Погибшие клетки не заменяются в полной мере новыми, и в результате при старении уменьшается общее число клеток в тех или иных органах и тканях. Эта мысль впервые была высказана великим физиком Л. Силардом, другом А. Эйнштейна.

По Силарду, именно уменьшение «клеточности» органов служит главной причиной снижения жизненных функций — основного признака старения организма. Главная беда старения не столько в том, что каждая наша клетка работает все хуже, сколько в том, что клеток этих становится все меньше и меньше. Типичный пример — старческая саркопения, т. е. уменьшение числа клеток (миофибрилл) в скелетных мышцах. Создается впечатление, что в результате действия программы старения скелет-

ных мышц организм вынужден требовать от этой ткани выполнения тех же функций, но при все уменьшающемся количестве миофибрилл. Так же, по-видимому, устроено старение и многих других наших тканей. Все это напоминает политику хитрого фабриканта, который заставляет свой завод выпускать прежний объем продукции, сокращая при этом количество рабочих. Чтобы справиться с задачей, у коллектива тружеников есть только одна возможность: придумать что-нибудь новенькое и увеличить производительность труда.

Все, что мы с годами узнаем о клеточном хозяйстве, с несомненностью убеждает нас в крайней степени «бюрократизации» ее управления. В клетке открыты длинные иерархии контролеров.

Если какой-то фермент (например, мышечная АТФ-аза актомиозин) выполняет механическую работу, то есть целая цепочка других белков- ^ ферментов, контролирующих этот процесс. Она состоит из собственно контролера №1, непосредственно взаимодействующего с актомиозином; t-контролера 2, контролирующего работу контролера №1; контролера № 3, т контролирующего контролера №2, и, наконец, контролера № 4, контр- о олируемого определенным гормоном — высшим командным устройст- о вом надклеточного уровня. Количество гормона в крови, в свою очередь, > контролируется цепочкой уже других контролеров. Вся эта громоздкая s система, действуя слаженно, повышает надежность работы клетки, в част- ct ности, уменьшает вероятность накопления ошибок в структурах ДНК о. и белков. Если все же такие ошибки возникают, то в ДНК они, как правило, исправляются специальными системами контроля и репарации. Что ^ касается поврежденных или сделанных с ошибками белков, то они узна- ^ ются и метятся особыми ферментами контроля качества этих полимеров. V

Ослабление контроля качества с возрастом могло бы сохранить организму многие клетки, которые в условиях более высокой жесткости этого контроля были бы уничтожены и усугубили бы уменьшение «клеточности». Побочным результатом такой стратегии стало бы накопление клеток со случайными ошибками в ДНК и белках в тканях стареющих организмов. Постепенное накопление ошибок действительно наблюдается при старении и служит главным аргументом «пессимистов» в их извечном противостоянии с «оптимистами». Как было недавно показано Т. Нистремом и сотрудниками, старение мушки дрозофилы сопровождается уменьшением активности протеасом — ключевого механизма контроля качества белков и увеличением содержания испорченных (карбонилированых или присоединивших оксиноне-наль) белков. Подобный эффект описан и у высших животных (млекопитающих), а также у человека in vivo и человеческих клеток в культуре. В определенных тканях животных показано уменьшение с возрастом концентрации полипептида убиквитина, а также ферментов, участвующих в присоединении убиквитина к белку-жертве. Кроме того, оказалось, что у старых животных появляются неактивные мутантные формы убиквитина, мешающие нормальным выполнять свою функцию контролера качества белков. Однако не будем забывать, что исходно уменьшение «клеточности», по всей вероятности, запрограммированно в геноме как завершающий этап онтогенеза. Так мы приходим к ситуации, когда старение, начавшись как результат работы соответствующей программы, постепенно становится процессом накопления случайных (стохастических) поломок биополимеров, которые остаются незамеченными ослабленными системами контроля качества. Однако вернемся к начальному этапу старения, который, как мы полагаем, есть результат постепенного отравления организма теми АФК, которые он образует.

Есть множество свидетельств тому, что АФК играют роль «самурайского меча» в самоубийстве биологических систем различной степени сложности. Такого рода явления обнаруживаются уже у бактерий, где механизмы типа «токсин-антитоксин» в определенных случаях опосредованно вызывают смерть клетки в результате резкого подъема уровня АФК под действием свободного токсина. У дрожжей гибельное действие избытка феромона в конечном итоге приводит к вспышке генерации ROS в митохондриях. Самоубийство митохондрий также может осуществляться за счет вызванного АФК открытия пор во внутренней мембране этих органелл. Апоптоз и некроз клеток многоклеточных организмов сопровождается подъемом уровня АФК и открытием тех же митохондриальных пор. Органоптоз (исчезновение органа в процессе онтогенеза) хвоста головастика вызывается мощной продукцией перекиси водорода в клетках этого органа. Повышение уровня АФК с возрастом описано у дрожжей, мицелиевых грибов, растений, насекомых, млекопитающих. Смертоносное действие абсцизовой кислоты, образуемой семенами однолетних растений (см. выше, гл. 2), также опосредовано, по-видимому, активными формами кислорода.