Знайте свои гены
Шрифт:
Новые технические методы
Обычные микроскопические методы диагностики хромосомных аномалий не выявляют структурных изменений, если они не превышают одной десятой длины хромосомы. Использование новых методов окраски, выявляющих поперечную исчерченность хромосом (см. рис. 3), обогатило наши возможности. Например, при изучении причин умственной отсталости у 70 детей была применена стандартная методика окрашивания хромосом. Первоначальные результаты показали, что все дети имели нормальные хромосомы. Однако применение нового метода окраски хромосом выявило у четырех детей серьезные хромосомные аномалии, не замеченные при обычной процедуре. В настоящее время использование этих новых методических приемов широко доступно в большинстве медицинских центров.
Иногда хромосом оказывается слишком много.
Чаще всего такие аномалии возникают в процессе деления клетки. Этот процесс легче понять при внимательном рассмотрении рис. 6, который представляет собой ту же основную схему, что и приведенная на рис. 4: этапы 1, 2, 3, 4 идентичны. Основное различие мы видим на следующих этапах.
Рис. 6. Аномальное деление клетки (например, в яичнике), в результате которого образуется одна клетка с лишней хромосомой
Пятый этап: клеточное ядро и клетка, в которой оно находится, начинают делиться, а нормального распределения хромосом не происходит.
Шестой этап: обе хромосомы одной пары остаются в одной клетке, скажем в яйцеклетке, а вторая, дочерняя, клетка оказывается лишенной данной хромосомы. Чаще всего это происходит с 21-й хромосомой.
Когда яйцеклетка с лишней хромосомой оплодотворяется нормальным сперматозоидом, возникает зародышевая клетка (зигота) с этой лишней хромосомой. Нарушение расхождения хромосом может начаться еще ранее, например между третьим и четвертым этапами. В результате возникает сперматозоид (или яйцеклетка) с лишней или недостающей хромосомой. Индивид, рожденный с лишней 21-й хромосомой (рис. 7) во всех или многих клетках, будет проявлять признаки болезни Дауна (трисомия 21). Этот наиболее распространенный хромосомный тип болезни Дауна, составляющий почти 96 % всех случаев упомянутого заболевания, считается ненаследуемым вариантом. У остальных 4 % живорожденных детей с болезнью Дауна имеются перестройки хромосом, которые часто передаются по наследству.
Рис. 7. Аномальное число хромосом (47), характерное для болезни Дауна.
Для этой болезни типична лишняя 21-я хромосома.
Феномен нерасхождения с возникновением лишней хромосомы касается не только 21-й хромосомы (болезнь Дауна), но может произойти и с 13-й, 18-й и любой другой хромосомой. Почти во всех этих случаях у ребенка обнаруживаются тяжелые нарушения развития. Особенно интересно и важно следующее обстоятельство: в большинстве случаев появления лишней хромосомы у новорожденного возраст матери достигает по крайней мере 35 лет (см. гл. 15). Имеются какие-то неизвестные факторы, способствующие нерасхождению хромосомы, что приводит к возникновению синдромов трисомии. Такими факторами, в частности, считаются: облучение рентгеновскими лучами (и не обязательно во время беременности!), вирусная инфекция, диабет или болезнь щитовидной железы у матери и даже наличие фтористых соединений в питьевой воде. Неоднократно было также подмечено, что некоторые из серьезных хромосомных аномалий, включая болезнь Дауна, могут возникать «вспышками». Например, значительное число пораженных детей рождается в одну осень или зиму. Это наталкивает на мысль о роли вирусов в нарушении деления клеток эмбриона.
Наличие лишней 21-й хромосомы можно наблюдать в микроскоп. Впервые это показали французский врач Лежен и его коллеги в 1959 г. Обнаружение у плода или ребенка лишней хромосомы означает, что родители неизбежно должны быть готовы к наличию у ребенка умственной отсталости, карликовости, типичного для болезни Дауна лица, маленькой головы и встрече с другими медицинскими, эмоциональными и социальными проблемами. Наличие лишней 13-й хромосомы обычно сопровождается умственной отсталостью, маленькой головой, аномалиями развития ушей и глаз, волчьей пастью, заячьей губой, наличием лишнего пальца на каждой руке, а также другими аномалиями. Лишняя 18-я хромосома вызывает умственную отсталость, дефекты ушей, глаз, рук и головы.
Очень редко ребенок может родиться с одной. недостающей аутосомой. В большинстве случаев эта аномалия настолько тяжелая, что несовместима с жизнью. Если ребенок и рождается живым, то дефекты у него так серьезны, что он неизбежно умирает вскоре после рождения.
Смешение нормальных и аномальных клеток
В процессе клеточных делений могут возникнуть два различных типа клеток: с нормальным числом хромосом и с лишней хромосомой. В результате индивидуум оказывается состоящим из смеси нормальных и аномальных клеток, и у него оказываются аномальными отдельные органы или ткани. Например, клетки с лишними хромосомами находятся у него только в мозгу, в половых органах, в крови и в коже, все же остальные органы образованы нормальными клетками. Такое, состояние называется хромосомным мозаицизмом.
Если 40 % — клеток содержат нормальные 46 хромосом, а 60 %—лишнюю 21-ю хромосому, признаки болезни Дауна могут быть выражены, но в более легкой форме в зависимости от того, какие органы образованы нормальными клетками. Что же касается мозаицизма по другим аутосомам, то он встречается чрезвычайно редко (см. гл. 3).
Даже в том случае, если в клетке присутствуют все хромосомы, одна или две из них могут иногда быть повреждены. Эти структурные изменения обычно бывают следствием разрывов. Разрывы хромосом могут возникать самопроизвольно или в результате известных (например, вирусная инфекция), или же неустановленных причин, влияющих на зачатие. Тенденция к хромосомным разрывам может также передаваться ребенку от родителя или прародителя. Эти структурные хромосомные дефекты также встречаются весьма часто: примерно у одного из 500 живорожденных детей. Хромосомные разрывы служат причиной множества разнообразных изменений хромосомной структуры. К примеру, два маленьких кусочка могут оторваться от концов двух различных хромосом и поменяться местами. Этот процесс, называемый транслокацией, может происходить самопроизвольно во время зачатия или быть унаследованным и передаваться из поколения в поколение. Унаследованный вариант болезни Дауна, о которой мы уже говорили, является следствием транслокации определенных хромосом (например, обмен частями между 14-й и 21-й хромосомами). Когда части хромосом меняются местами без потери хромосомного материала, транслокация называется сбалансированной. Термин «несбалансированная транслокация» употребляется для обозначения перестройки, при которой один из кусков хромосомы теряется. Описанные явления сопровождаются наличием врожденных дефектов и риском повторного рождения в семье пораженных детей.
Многие из нас, не подозревая об этом, являются носителями различных сбалансированных хромосомных аномалий. В одних только Соединенных Штатах Америки ежегодно рождается примерно 7000 детей со сбалансированными и несбалансированными транслокациями. Те из нас, кто является носителем сбалансированных транслокаций, рискуют произвести на свет дефектного потомка: риск этот составляет примерно 10–20 % для будущих матерей и около 4 % — для будущих отцов. Меньший риск для отцов со сбалансированными транслокациями объясняется, по-видимому, тем, что их аномальные сперматозоиды не способны к оплодотворению. Бывают также весьма редкие ситуации, когда хромосомы обмениваются между собой таким образом, что дети рождаются с болезнью Дауна при каждой беременности: 100 %-ный риск!
Не удивительно, что выявление таких транслокаций дело чрезвычайно важное, о чем свидетельствует и приводимый ниже пример (см. также гл. 15).
Супруги Джим и Барбара в течение пяти лет пытались завести ребенка. За этот период Барбара трижды беременела, но всякий раз на втором или третьем месяце беременности происходил выкидыш. Из-за повторяющихся выкидышей лечащий врач мудро посоветовал супругам проверить, как обстоит дело с их хромосомами. Как показали результаты обследования, Барбара являлась носителем сбалансированной транслокации по 21-й хромосоме. Выяснилось также, что причиной по крайней мере некоторых выкидышей послужили дефекты эмбриона. Супругам было сказано, что они могут иметь непораженного ребенка, но чтобы знать наверняка, должны прибегнуть к пренатальной диагностике. Так они и поступили при следующей беременности. Внутриутробное исследование показало, что плод также является носителем сбалансированной транслокации, как и сама мать, и, следовательно, разовьется в здорового ребенка.
Обнаружение хромосомной транслокации у Барбары привело к поискам той же аномалии у других членов семьи. Проверка показала, что мать, две тетки и один дядя Барбары имели точно такую же сбалансированную хромосомную аномалию. Более того, дальнейшие поиски выявили, что четыре двоюродные сестры Барбары также были носителями сбалансированной хромосомной аномалии. У одной из ее двоюродных сестер был даже ребенок с болезнью Дауна, трисомия по 21-й хромосоме которого возникла как следствие несбалансированной транслокации. Вторая же двоюродная сестра, также носитель сбалансированной транслокации, как раз в то время ожидала ребенка: Телефонный звонок от Барбары оказался весьма своевременным. Беременная женщина немедленно прибегла к амниоцентезу; пренатальные исследования показали, что она носит плод с болезнью Дауна. В результате в согласии с мужем она приняла решение прервать беременность.
После того как Джим и Барбара трижды пострадали (три неудачные беременности Барбары), они приняли очень важное решение: исследовать свои хромосомы. Примерно в 3–8 % случаев привычных выкидышей (здесь три выкидыша подряд) один из супругов оказывается носителем хромосомных аномалий. Чтобы обнаружить эти часто весьма незначительные отклонения, обычно прибегают к новому флюоресцентному методу исследования хромосом, о котором мы говорили выше. Когда было установлено, что Барбара является носителем транслокации, супруги разумно решили прибегнуть к помощи пренатальных исследований. Поскольку риск обзавестись дефектным ребенком составлял для них около 10 %, сведения, которые они получили в результате проведенных исследований, доставили им огромное эмоциональное облегчение.
Барбара и в дальнейшем действовала с большим чувством ответственности (очень желательно, чтобы такой образ действий стал правилом): она позвонила или написала каждому члену семьи по материнской линии. Благодаря ее разумному поведению удалось не только выявить других носителей болезни, но и избавить одну из двоюродных — сестер от несчастья иметь ребенка с серьезными врожденными дефектами.
Другие структурные нарушения
Хромосома может разорваться в двух местах: при этом освобожденный участок может повернуться на 180° и вновь встроиться на прежнее место (рис. 8).