Чтение онлайн

КВИ является динамической структурой, отражающей этапность, рецидивирующее течение и исход ИВРЗ. КВИ может принимать организованные и неорганизованные формы. К первым относятся фолликулоподобные структуры и ГЗТ-гранулёмы, ко вторым – диффузный клеточный воспалительный инфильтрат. Исход указанных форм КВИ может быть в виде его исчезновения; в виде образования рубца вследствие несбалансированного фиброза; в виде обострения воспаления in situ за счёт притока лимфоцитов, моноцитов, нейтрофилов и других клеток; в виде персистенции воспаления.

В процессах несбалансированного фиброза видное участие принимают активированные Мф. Участие этих клеток выражается в том, что продукция ими фибронектина усиливают аттракцию фибробластов в зоне воспаления и стимулируют их коллагенсинтетическую активность. Кроме этого важными факторами активации и пролиферации фибробластов является фактор роста фибробластов 2 (FGF2) и тромбоцитарные факторы роста (PDGF-A, – B, – C и – D) [40]. Под влиянием этих и других факторов микроокружения фибробласты могут нарабатывать коллаген, но также способны секретировать и коллагеназу, вызываюшую деградацию основного вещества соединительной ткани, т. е. имеет место сочетание явлений фиброгенеза и фиброклазии, обуславливающих несбалансированный фиброз. Отметим роль макрофагальных ферментов. Протеазы макрофагов способны расщеплять любые белковые компоненты матрикса соединительной ткани, влияя на аутоантигенность последних. Однако в зонах прогрессирующего фиброза количество макрофагов, продуцирующих коллагеназу, существенно уменьшается.

Воздействие кандидатных триггеров иммуновоспалительных процессов приводят к первоначальным признакам дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани, связанной с деполимеризацией основного вещества соединительной ткани (протеогликаны), разволокнением коллагенового каркаса, под воздействием в т. ч. коллагеназ, эластаз и гиалуронидаз, что сопровождается явлением метахромазии, повышением гидрофильности ткани и мукоидным набуханием, повышением сосудистой проницаемости и развитием воспалительного отёка. Нарушение структуры коллагеновых и эластических волокон, увеличение уровня фибронектина, продукция провоспалительных хемокинов и факторов роста эндотелиоцитов способствуют усилению воспаления и ангиогенеза [145].

Патоморфология диффузного КВИ на светооптическом уровне при всех ИВРЗ характеризуется определённой унифицированностью клеточного состава. Воспалительный инфильтрат является преимущественно мононуклеарным. В количественном отношении доминирующими клетками в составе КВИ являются лимфоциты, затем идут клетки макрофагально-моноцитарного ряда.

На рис. 1 представлена типичная картина ХПВ при СКВ и при ПМ. Видно, что инфильтрат и при СКВ в дерме, и в поперечнополосатых мышцах при ПМ располагается компактно, довольно выраженный и является мононуклеарным.

Рис. 1. Клеточный воспалительный инфильтрат в дерме при СКВ, слева (Х100). Такой же инфильтрат в поперечнополосатых мышцах при полимиозите, справа (Х100), по материалам [5]

Организованная форма инфильтрата в виде гранулёмы, или узелка, представлена на рис. 2 слева. В данном случае определяется гранулёма в миокарде при РЛ. Видно, что и в этом случае инфильтрат является мононуклеарным, компактным, морфологически идентифицируемым как узелок. Всем ИВРЗ характерно развитие продуктивного васкулита той или иной степени выраженности с периваскулярной локализацией КВИ. На рис. 2 справа представлена картина мононуклеарной инфильтрации при узелковом полиартериите. Важной особенностью этого препарата является наличие периваскулярного фибриноидного некроза. Но это явление определяется не всегда. На рис. 3 справа представлена картина продуктивного васкулита с активным периваскулярным инфильтратом, но без признаков некроза. Одновременное присутствие признаков некроза с последующей организацией этих зон в склеротические и активного мононуклеарного инфильтрата свидетельствует о рецидивирующем характере воспаления при ИВРЗ.

Рис. 2. Узелковый продуктивный миокардит при ревматической лихорадке, слева (Х100). Справа картина узелкового полиартериита, виден периваскулярный некроз и преимущественно мононуклеарная инфильтрация (Х100), по материалам [5]

Первыми клетками, реагирующими на воздействие кандидатных триггеров ИВРЗ, являются клетки макрофагально-моноцитарного ряда, дендритные клетки (ДК) и активированные эндотелиоциты. Фагоцитарная активность этих клеток по отношению в т. ч. к продуктам дезорганизации соединительной ткани является базисной в отношении индукции межклеточной кооперации по типу “фагоциты-лимфоциты” и формирования микроокружения, оптимального для индукции аутоиммунных процессов in situ. Фагоцитоз Мф указанных продуктов, а также материала аутологичных клеток, подвергшихся некробиозу и некрозу in situ, ограниченный протеолиз фагоцитированного материала обеспечивает включение клеточно-молекулярного механизма антигенной презентации Т-лимфоцитам, в изобилии находящихся в составе воспалительного инфильтрата. В очаге ХПВ идут интенсивные процессы неоангиогенеза. Не исключается, что активированные эндотелиоциты могут приобретать в т. ч. и АГ-презентирующие свойства.

В этих условиях наблюдается известный патоморфологический признак аутоиммунных процессов – плазматизация лимфоидной ткани. В-лимфоциты подвергаются дальнейшему созреванию и превращению в плазматические клетки (CD38+) – продуценты ауто-АТ. Одновременно, активированные В-лимфоциты, находящиеся в микроокружении продуктивного воспаления могут выполнять функции АГ-презентирующих клеток (АПК), внося тем самым свой вклад в прогрессирование аутоиммунного процесса.

Важным является феномен эктопической экспрессии молекул МНС класса I и II на Мф и ДК при ИВРЗ, индуцирующих презентацию ауто-АГ аутоспецифическим клонам Т-лимфоцитов и последующее развитие аутоиммунного ответа [77].

В составе КВИ иммуногистохимически идентифицируются Т-лимфоциты (CD3+), Т-фолликулярные хелперные клетки (Tfh CD4+клетки), Т-цитотоксические клетки (CD8+), В-лимфоциты (CD20+), плазматические клетки (CD38+), макрофаги (CD68+), фолликуллярные дендритные клетки (фДК), в меньшем количестве нейтрофилы (Нф), эозинофилы, тучные клетки [42,87,89]. Согласно нашим данным с составе КВИ при ревматоидных синовитах и при дерматомиозите иммуногистохимически идентифицируются преимущественно Т-клетки (CD3+, CD4+), В-клетки (CD20+), макрофаги (CD68+). Также отмечалась тенденция к периваскулярной локализации КВИ и высокий уровень экспрессии ингибитора апоптоза – онкопротеина bcl-2 и маркёра ангиогенеза – CD31 [10,11]. Субпопуляционный состав КВИ имеет дифференциально-диагностическоле значение. Так при полимиозите CD8+T-клетки являются преобладающими в КВИ, тогда как CD4+T-клетки преимущественно проникают в мышечные волокна при дерматомиозите [98].

Необходимо отметить, что активированные мононуклеары непосредственно влияют на активность фибробластов. Эти клетки способны не только стимулировать функции фибробластов (участников КВИ), но и тормозить их, выступая в качестве истинных регуляторов фиброгенеза in situ. Так IFN-?, продуцируемый Th1 CD4+лимфоцитами, макрофагальный IFN-?, а также TNF-?, способны тормозить коллаген-синтетическую функцию фибробластов [52,170]. Фенотип клеток в составе КВИ коррелирует с эффективностью лечения, что показано, в частности, при РА [48].

Резидентные Мф, а также Мф, трансформировавшиеся из моноцитов гематогенного происхождения, гетерогенны и разделяются на две субпопуляции – М1 и М2. М1 макрофаги, экспрессирующие мембранные маркёры CD215, CD80 и CD86, являются активными участниками воспаления, продуцируя провоспалительные и другие цитокины (TNF-?, TNF-?, IL-6, IL-1?, CCL2, IL-8, IL-12, IL-23, IFN I типа, GM-CSF), способствуют прогрессированию этого процесса, в то время как М2 макрофаги, имеющие фенотип CD206, CD209, продуцируют противовоспалительные цитокины (TNF-?, IL-10, IL-4, IL-13), обладают противовоспалительными эффектами и вносят свой вклад в процессы ремоделирования соединительной ткани и репаративной регенерации. Возможны взаимные переходы этих клеток. Поляризация М1/М2 зависит от хемо- и цитокинового окружения и наличия рецепторов к ним [99, 166].

Прямое участие клеток макрофагально-моноцитарного ряда в индукции аутоиммунного ответа продемонстрировано при СКВ. Показано, что моноциты гематогенного происхождения в составе КВИ способны дифференцироваться в плазмоцитоидные дендритные клетки (пДК), экспрессирующие высокий уровень CD86 и продуцирующие IFN-?. Такого рода пДК способны активно презентировать ауто-АГ аутореактивным Т-клеткам [25, 47].

Важный вклад в индукцию аутоиммунного ответа вносит т. н. “дефектный” фагоцитоз, при котором фагоцитированный материал может служить источником ауто-АГ. Основное предназначение фагоцитарной активности – утилизация клеточного и тканевого детрита – при ИВРЗ приобретает новые качественные особенности, трансформирующие АГ-презентирующую функцию Мф в направлении аутоиммунизации. Эти процессы документированы, в частности, при СКВ [65].