Чтение онлайн

Неэффективное очищение макрофагами места воспаления от фрагментов клеток, подвергшихся апоптозу, также может служить триггером аутоиммунных процессов. При этом количество Мф (CD68+) в составе КВИ может существенно превышать нормативные показатели, что показано при системной склеродермии [66,97]. Важно, что при этом заболевании М2 макрофаги способствуют активации резидентных фибробластов и прогрессии фиброза за счёт продукции трансформирующего фактора роста ? (TGF-?), фактора роста эндотелиоцитов (VEGF) и тромбоцитарного ростового фактора (PDGF) [29].

“Дефектный” фагоцитоз показан и при синдроме Шегрена. При этом синдроме фагоцитоз клеток, подвергшихся апоптозу, сопровождается индукцией аутоиммунного ответа, увеличением уровня провоспалительных цитокинов (IL-6, IFN-?, TNF-?, IL-1?), IL-18, хемокинов (CXCL8, CXCL10), VEGF и PDGF [64].

Инфильтрация Мф синовиальной оболочки является одним из важных признаков РА. Патогенетическое значение активированных Мф в составе КВИ при РА определяется способностью этих клеток продуцировать избыточное количество провоспалительных цитокинов, из них ключевой – это TNF-?, а также IL-1, IL-6 и IL-12. Иммуногистохимическими методами показано присутствие этих цитокинов в синовии при РА и определена корреляция воспалительного процесса с их уровнем in situ [171].

Активация Мф связана с экспрессией поверхностной молекулы CD40, имеющей свойства рецептора. Взаимодействие CD40 с растворимыми и мембран-ассоциированными молекулами CD154 индуцирует продукцию Мф ряда металлопротеиназ (MMP-1, MMP-3, MMP-9, MMP-11, MMP-12), а также IFN-?-индуцированную продукцию оксида азота. Молекулы CD154, принадлежащие к семейству TNF, в комбинации с IFN-? могут вызвать переход М2 Мф в М1 Мф. Таким образом, взаимодействие CD40/CD154 способствует прогрессированию продуктивного воспаления. Источником CD154 являются активированные CD4+клетки, фибробласты и тромбоциты [105, 169].

Активированные макрофаги/моноциты продуцируют хемокины (СС-хемокины), IL-8, моноцитарный хемоаттрактант (МСР-1), макрофагальный воспалительный протеин (MIP-1?), провоспалительные цитокины – IL-1, IL-6, TNF-? и иммунорегуляторные цитокины – IL-10, IL-12. Эти растворимые факторы являются патогенетически важными при ХПВ [130].

Представленный спектр растворимых макрофагальных факторов, их специфичность и многофункциональность позволяет привлечь в место формирования КВИ лимфоциты, моноциты, нейтрофилы и модулировать их активность в соответствии с конкретными условиями микроокружения. Эффекторные Th1 CD4+лимфоциты мигрируют в очаг воспаления и, продуцируя IFN-?, IL-2, TNF-?, обеспечивают развитие ГЗТ. На этом этапе возможно взаимодействие этих клеток с макрофагами, фагоцитировавших продукты дезорганизации основного вещества соединительной ткани. Это взаимодействие опосредуется через молекулу CD40 на поверхности макрофага, а также с участием IFN-?.

Клетки в составе КВИ могут подвергаться некротическим и некробиотическим изменениям. Подобное повреждение клеток сопровождается появлением эндогенных сигналов опасности, называемых аларминами, или DAMPs, активирующих фолликулярные дендритные клетки (фДК) и плазмацитоидные дендритные клетки (пДК). DAMP способны взаимодействовать с рецепторами врождённого иммунитета (TLR-2, – 4, – 7, – 9) на ДК и активировать их. Роль ДК в активации адаптивного иммунитета, ведущего к выработке ауто-АТ, хорошо известна. В эктопических зародышевых центрах при ИВРЗ DAMP – активированные ДК, секретируя провоспалительный цитокиновый каскад, прежде всего IFN I типа, индуцируют процессы продуктивного воспаления, в т. ч. и иммунный ответ на ауто-АТ. Указанные явления определены при РА, при СКВ и при синдроме Шегрена в слюнных железах [125].

К числу наиболее актуальных эндогенных молекул-аларминов, имеющих несомненное патогенетическое значение при ИВРС, относится высокомобильный групповой белок 1, обозначаемый как HMGB1. HMGB1 является негистоновым ядерным белком, освобождающемся из клеток, подвергшихся инфекционному повреждению, некрозу, некробиозу, клеточному стрессу. Взаимодействуя с рецепторами врождённого иммунитета (TLR-2, – 4, – 7, – 9), экспрессирующихся на ДК и Мф, HMGB1 способствует продукции IFN-?, IL-1?, TNF-? плазмацитоидными ДК и Мф, тем самым способствуя прогрессированию продуктивного воспаления in situ и усилению АГ-презентирующей функции ДК и Мф. Кроме этого, имеются данные о том, что HMGB1 способен индуцировать анти-HMGB1-антитела, которые относят к общему классу анти-ядерных ауто-АТ при ревматических заболеваниях [120, 167].

Немаловажным свойством HMGB1 является также способность этого белка активировать тканевые металлопротеиназы (ММР1–9) и тканевой плазминоген, активность которых вносит существенный вклад в дезорганизацию рыхлой волокнистой соединительной ткани. Напомним, что к классу ММР принадлежат ферменты коллагеназы и эластазы. Указанные процессы документированы при СКВ [23], при РА [158], при синдроме Шегрена [51], при полимиозите [162].

На рис. 3 представлено фото экспрессии HMGB1 при коллаген-индуцированном артрите. Видно, что иммуногистохимически позитивная реакция на HMGB1 определяется на большинстве клеток в составе КВИ.

Рис. 3. Экспрессия HMGB1 при коллаген-индуцированном артрите, слева (Х100), по материалам [120]. Продуктивный васкулит, периваскулярная инфильтрация мононуклеарами, справа (Х100), по материалам [5]

При интерпретации патогенетической значимости КВИ при ревматических заболеваниях в настоящее время внимание уделяется новому феномену, называемому “внеклеточными ловушками”. Первоначально этот феномен был отнесён к сфере антиинфекционного иммунитета, впоследствии появились данные, не всегда однозначные, об участии “внеклеточных ловушек” в аутоиммунных процессах, в т. ч. и при ревматических заболеваниях – СКВ, РА, васкулитах [76, 83]. В случаях, когда этот процесс осуществляется клетками макрофагально-моноцитарного ряда “внеклеточные ловушки”, обозначаются как “метозис”. В случаях, когда этот процесс осуществляется Нф, он обозначается как “нетозис”. Суть этого феномена сводится к уникальной серии внутриклеточных событий, посредством которых ядерное содержимое, включая хроматин, смешивается с клеточными белками и затем вытесняется из клеток с образованием внеклеточных структур, способных “захватить” и убить микроорганизмы [32,50].

Процессы нетозиса и метозиса относят к формам программируемой клеточной гибели. Первые публикации касательно нейтрофильных “внеклеточных ловушек” (NET) появилось в 2004 году и за этим быстро последовало описание этого феномена и в отношении других клеток – макрофагов, моноцитов, эозинофилов, базофилов, тучных клеток. Поскольку процесс метозиса имеет некоторые черты сходства с фагоцитарным актом, то была предложена точка зрения, согласно которой при метозисе могут присутствовать процессы внутриклеточного ограниченного протеолиза, связанные с презентацией АГ детерминант. В пользу подобного взгляда выступают данные, свидетельствующие о цитрулинизации ДНК-связанных белков – гистонов в процессе нетозиса и приобретения ими ауто-АГ свойств, в частности, при РА [79].

При СКВ функцию нетозиса берёт на себя популяция гранулоцитов низкой плотности (LDG), которая отсутствует у здоровых людей. Процесс LDG-нетозиса при СКВ сопровождается появлением ауто-АГ детерминант, способствующих дальнейшему повреждению соединительной ткани, последующей активации пДК и гиперпродукции IFN I типа. Также предполагается, что при СКВ нетозис является неким связывающим звеном между появлением аутоантител при дезорганизации основного вещества соединительной ткани и индукции процесса метозиса, осуществляемыми пДК и выработкой ауто-АТ против ДНК [35, 57].

Клеточные компоненты нетозиса могут активировать В-клетки через BCR-клеточный рецептор и TLR9 рецептор, с последующей продукцией аутоантител против ДНК и кателицидина LL-37 [92]. Показано, что активированные эндотелиоциты также способны прямо стимулировать Нф к нетозису, которые, пребывая в этом состоянии, могут уже сами вызвать повреждение эндотелия [61].

Как видно из представленных результатов исследований, формирование КВИ при ИВРЗ – это многокомпонентный процесс, направление развития которого зависит от степени и характера дезорганизации рыхлой волокнистой соединительной ткани, микроокружения, клеточного состава и функциональной активности КВИ, спектра продукции и рецепции провоспалительных цито- и хемокинов и других растворимых факторов. Организация КВИ подвергается определённым закономерностям и характеризуется формированием морфологических форм, имеющих важное патогенетическое значение при ИВРЗ.