Чтение онлайн

Большая часть больных, рожденных от близкородственных браков, описана на Ближнем Востоке, Северной Африке, Пакистане и Турции. В настоящее время считают, что данный синдром должен быть исключен у любого ребенка, с диагностированным неонатальным сахарным диабетом (Rubio-Cabezas О. et al., 2009) [181]. Возможна генетическая и пренатальная диагностика данного синдрома (Stoy J. et al., 2007) [193]. Прогноз для жизни у больных неблагоприятный: описан только один больной, доживший до 35 лет (Senee V. et al, 2004 [185]; Ozbek М. N. et al, 2010 [168]). Christen H. J. et al. [52] в 1992 году описали двух мальчиков с Х-связанной высокой активностью фосфорибозил-АТФ-пирофосфатазой, развивших перманентный сахарный диабет в первый день жизни. Нарушенная толерантность к глюкозе сохранилась в течение жизни, хотя бывали периоды ремиссии, и больные не нуждались в инсулине. Оба ребенка кроме сахарного диабета имели задержку психического развития, атаксию и прогрессивную аксональную невропатию. Матери мальчиков страдали подагрой и гестационным диабетом.

Yorifuji Т. et al. [209] в 1994 году опубликовали клиническое описание новорожденных детей в японской семье с перманентным сахарным диабетом ассоциированным с выраженной гипоплазией поджелудочной железы (головки и хвоста), врожденным «синим» пороком сердца. Не все дети в описанной семье имели манифестирование сахарного диабета в неонатальном периоде. Клинические проявления и манифест диабета зависели от степени гипоплазии поджелудочной железы. Авторы считают, что ими был описан новый наследственный синдром. Больше описаний подобных случаев мы в литературе не нашли.

Рис. 17. Фотография и данные ЯМР ребенка с перманентным сахарным диабетом новорожденных и гипоплазией мозжечка (Hoveyda N. et al., 1999) [109]

В 1999 году была описана семья, имевшая 3 детей с перманентным сахарным диабетом новорожденных и гипоплазией мозжечка (Hoveyda N. et al., 1999) [109] (рис. 17). Установлен аутосомно-рецессивный тип наследования. Все дети не дожили до 1 года и погибли от метаболических расстройств, дыхательной недостаточности, сепсиса. Позже Sellick G. S. et al. (2004) [183] было установлено, что есть много специфических активаторов транскрипции, регулирующих экспрессию генов в -клетках поджелудочной железы и нейронов.

Рис. 18. Схема гена человека, кодирующего инсулин (Garin I. et al., 2010) [81]. Схема человеческого гена, кодирующего инсулин с указанием расположения мутаций при гомозиготном или гетерозиготном наследовании у пробандов с сахарным диабетом. Мутации с участием кодирующих областей приведены выше гена, с участием некодирующих областей ниже гена. Белки в кодирующих областях гена, обозначены серым цветом, а регионы кодирования 5\'— и З\'-нетранслируемой области мРНК инсулина — желтым цветом. Красным и черным цветом обозначены мутации, обнаруженные у пробандов с транзиторным и перманентным сахарным диабетом новорожденных, соответственно. Экзон 2 кодирует 1-62 аминокислоты, а 3 экзон — 63-110 аминокислоты в молекуле препроинсулина

Данный синдром связан с мутацией PTF1A фактора транскрипции, регулирующего развитие поджелудочной железы, а также экспрессирующегося в мозжечке. Недавно, в 2006 году, мутации, описанные Senee V. et al. [184], в другом гене транскрипции (Glis3 ) объяснили синдром, имеющий комплекс признаков: сахарный диабет новорожденных, гипотиреоз, врожденную глаукому, кисты в почках, фиброз печени.

Garin I. et al. [81] в 2010 году сообщили о рецессивных мутациях в гене, кодирующем инсулин, что приводило к развитию неонатального сахарного диабета. Эти мутации влияют на биосинтез проинсулина и функционируют как нулевые мутации. Одна мутация приводит к удалению из гена инсулина экзонов 1 и 2. Есть несколько мутаций, расположенных в промоторной области гена, которые приводят к снижению транскрипции. Мутации в области кодирования З’-нетранслируемой области мРНК влияют на стабильность мРНК. Другие мутации затрагивают инициацию трансляции мРНК инсулина или приводят к синтезу усеченной молекулы проинсулина (рис. 18).

В 2010 году Nicolino М. et al. [160] провели генетическое исследование семьи, имевшей трех детей, больных неонатальным сахарным диабетом. В результате были выявлены новые мутации в гомеобоксных генах поджелудочной железы (PDX1, IPF1) (рис. 19).

Имеются единичные описания (Otonkoski Т. et al., 2000) [166], указывающие, что инфицирование энтеровирусом (ECHO вирус 6) беременной женщины в конце первого триместра беременности приводит к развитию аутоиммунных реакций с развитием сахарного диабета у новорожденного и присутствием антиинсулиновых антител, а также антител к карбоксилазе глутаминовой кислоты при рождении или сразу после рождения. У больной девочки, описанной в указанном исследовании, имелась гипоплазия поджелудочной железы, возможно, вызванная действием вируса или указанных антител.

Рис. 19. Родословная и схема генов у больных с неонатальным сахарным диабетом

(NicolinoM.etal.,2010) [160]

Анализ родословной и генетический анализ у больных неонатальным диабетом (больные дети обозначены черным цветом). Регион, размером 4,4 Мб имеет мутации, обозначенные красным цветом (гомозиготные гаплотипы у больных)

Наконец, перманентный неонатальный сахарный диабет может входить в структуру митохондриальных болезней (Metz С. et. al, 2002) [149]. В 2011 году польские ученые Pronicka Е. et al. [176] описали новые мутации, приводящие к дефициту деоксигуанозин-киназы, являющиеся причиной гепа-тоцеребральной формы митохондриального синдрома. Дети родились со ЗВУР, у всех развилась печеночная недостаточность, явившаяся непосредственной причиной смерти. В неонатальный период дети имели неврологическую симптоматику (мышечную гипотонию, задержку ПМР, птоз). Среди лабораторных показателей обращали на себя внимание гипогликемия и метаболический ацидоз. Повышение уровня трансферрина, ферритина и альфа-фетопротеина напоминало изменения, характерные для гемохроматоза новорожденных. При гистологическом исследовании печени выявлен цирроз печени с выраженным фиброзом и полной потерей архитектуры печени. В поджелудочной железе обнаружены участки гиперплазии клеток.

Интересное наблюдение приводят Abaci A. et al. (2010) [23]. Ребенок поступил на отделение интенсивной терапии в возрасте одного месяца с жалобами на лихорадку, вялость, плохой аппетит. Он родился в срок, с весом 2550 г. Сразу же после родов приложен к груди и находился на грудном вскармливании. На 4-е сутки жизни мальчик был выписан домой. При поступлении на отделение ребенок был раздражительным, сонливым. Выявлена обезвоженость (потеря веса 10 %), отмечена тахикардия (176 уд. в мин), тахипноэ (64 дых. в мин), температура тела 39,1 °C (ректально), АД = 65/45 мм рт. ст. С учетом признаков системного воспалительного ответа, ребенку был поставлен диагноз: «сепсис». Мы не будем полностью описывать обследование и полученные результаты анализов, но оказалось, что у ребенка глюкоза крови — 1125 мг/дл, концентрация инсулина — 9 jiU/мл, а С-пептид — 0,5 нг /мл. Также был выявлен кетоацидоз. С учетом клинической картины и лабораторных показателей, у младенца был заподозрен неонатальный сахарный диабет, начато введение инсулина в дозе 0,05 МЕ/кг/час в течение 2 часов, с переходом на 0,1 ЕД/кг/час. Гипергликемию и кетоацидоз купировали в течение 14 часов. Ребенок был выписан домой через три недели на поддерживающей дозе инсулина.

Все вышеперечисленные исследования подтверждают гипотезу, что неонатальный сахарный диабет — это большая группа гетерогенных заболеваний, часто имеющих генетическую природу. Необходимо отметить, что многие заболевания новорожденных являются гетерогенными: сепсис [21], БЛД [20], болезнь гиалиновых мембран [1], ретинопатия недоношенных [8], ДВС-синдром 22] и др.

Основным лекарственным препаратом для лечения данного заболевания является инсулин. Пероральные сахаропонижающие препараты в настоящее время не используются. Не существует единого мнения о пути введения и дозе инсулина. Например, французские педиатры (PolakM., Cave Н., 2007) [175] рекомендуют его вводить микроструйно подкожно, хотя в клиниках нашей страны чаще используют инъекции под кожу или внутривенно. Рекомендуемая доза инсулина — 0,1–1,0 ЕД/кг/ сутки (у Шабалова Н. П., 2009) [18] —0,04-0,1 ЕД/кг/час), разведенного в минимальном количестве изотонического хлорида натрия (4-10 ЕД в

1,0 мл). Именно на такой дозе Polak М., Cave Н. (2007) [175] удалось достичь длительной нормогликемии у детей с неонатальным сахарным диабетом. Кроме того, авторы подчеркивают, что, по их данным, микроструйное подкожное введение инсулина гораздо менее травматично и опасно, чем его инъекции. Конечно, при терапии инсулином должен определяться уровень глюкозы крови каждые 3–4 часа. Кроме того, считают [18], что должен мониторироваться уровень натрия, калия, кальция и кислотноосновное состояние.

Прогноз должен формулироваться крайне осторожно, только после обсуждения с эндокринологом и генетиком, установления типа диабета, наличия или отсутствия генетического синдрома и наследственной предрасположенности, для возможности последующей пренатальной диагностики.

1. Евтюков Г. М., Иванов Д. О. Синдром дыхательных расстройств у новорожденных // Современные проблемы формирования здоровья человека в перинатальном периоде и в детском возрасте. СПб.: Ольга, 2004. С. 59–65.