Чтение онлайн

Эти специфические аспекты здоровья поднимают множество вопросов. Можно ли заменить «фекальную» компоненту трансплантации кишечной микробиоты таблеткой с тщательно подобранным видовым составом, чтобы снизить вероятность случайного заражения пациента вредными бактериями при пересадке и одновременно сделать терапию эстетичнее? Нужно ли вообще помещать в такую таблетку бактерии или же достаточно одних питательных веществ, предпочитаемых видами, численность которых мы хотим нарастить? (Эти вопросы подстегивают развитие целой отрасли – производства про– и пребиотиков.) Что такого делают бактерии, что влияет на здоровье их хозяина? И как здоровье хозяина влияет на них? Как мы можем нарушить – а может, даже «перезагрузить» – кишечный микробиом?

Ответов на перечисленные вопросы у нас пока нет. Область исследований микробиомов невероятно захватывающая и динамичная. Порядка в ней, однако, мало. Помимо настоящих научных бриллиантов там полно противоречивых, неубедительных и безосновательно раскрученных исследований. Как на Дикий Запад, в эту область устремляются авантюристы и охотники за удачей, хорошие и не очень, а законы и здравый смысл появляются позже. К такому хаосу приводит множество факторов. Во-первых, как уже упоминалось, кишечный микробиом крайне изменчив. Утверждение Толстого «Все счастливые семьи похожи друг на друга, каждая несчастливая семья несчастлива по-своему» [40] неплохо подходит к обычным органам. Например, все здоровые, «счастливые» сердца схожи анатомически и ритмичностью сокращений. Структурные аномалии и аритмичные электрические сигналы мы даже можем считать надежными индикаторами нездоровья. Кишечный микробиом, напротив, не имеет стандартного списка членов. Даже у здоровых людей его состав сильно разнится, и перед нами встает непростая задача найти совсем не очевидные статистические признаки, отделяющие здоровье от болезни.

Во-вторых, анализ кала, каким бы полезным он ни был, предоставляет нам лишь косвенную информацию о микробном населении кишечника. Строго говоря, он показывает лишь, кого там нет, и довольно смело считать его индикатором всего остального. В одном изобретательном эксперименте ученые под руководством Эрана Сегаля и Эрана Элинава из Института Вейцмана в Израиле сравнили микробиомы из фекальных проб с добытыми в ходе инвазивной процедуры колоноскопии и обнаружили в них явные различия – как у людей, так и у мышей6. В том же исследовании людям и мышам давали пищевые добавки с широко представленными на рынке бактериями-пробиотиками и наблюдали весьма ограниченную и переменчивую колонизацию кишки этими «желательными» микробами. Изучать, что поступает в кишечник и что выходит из него, относительно легко, но это может слишком мало сообщать нам о том, что находится в самом кишечнике, и мы по-прежнему не сможем разобраться в его микробиоме.

В-третьих, проводить контролируемые эксперименты, четко отделяющие причины от следствий и значимые изменения от случайных колебаний, непросто. Наша еда служит источником питательных веществ, которые действуют на разные микробы по-разному. Зайдя в любую комнату, мы можем повстречать новых микроорганизмов. Избавиться от подобных возмущающих факторов вряд ли возможно. Нельзя вырастить большие группы людей, которые не отличались бы друг от друга ничем, кроме структуры кишечного микробиома, и наблюдать, как у них развиваются всевозможные болезни и расстройства. Но точно так же нельзя сравнивать и естественные группы вроде населения разных регионов, не сомневаясь, что различия в здоровье объясняются качествами их кишечных микробов, а не сочетанием множества других переменных.

В экспериментах с животными мы можем контролировать гораздо больше. Мышей, рыбок и многих других можно выращивать «стерильными», то есть не заселенными никакими микробами, и либо поддерживать их в таком состоянии, либо знакомить со строго определенными видами микроорганизмов. Такие исследования показывают, что стерильные животные (гнотобиоты) во многом отклоняются от нормы, а резидентные микробы играют важнейшую роль в обучении и стимуляции иммуноцитов, размножении клеток кишечной выстилки и других процессах7. Благодаря строгому контролю в нескольких экспериментах удалось открыть особые химические факторы, которыми микробы воздействуют на хозяев. В лаборатории Карен Гиймен, моей коллеги по Орегонскому университету, одной из первых освоившей работу с безмикробными данио-рерио, обнаружили, что в стерильных личинках рыб не хватает производящих инсулин бета-клеток поджелудочной железы8. Этот дефект устранялся либо бактериальной колонизацией, либо введением особого белка, который секретируют некоторые кишечные бактерии. У людей диабет I типа связан как раз с разрушением бета-клеток, и находка в эксперименте с данио-рерио может указать нам на немыслимые прежде подходы к их восстановлению.

Удалось установить причастность микробиома к формированию ряда других органов и тканей – например, к росту костей у мышат9. Очевидно, кишечные бактерии настроили разные каналы коммуникации с хозяином, который, в свою очередь, прислушивается к своим микробам, особенно в вопросах направления развития на ранних этапах жизни. Это несколько удивляет: казалось бы, развитию животного рискованно зависеть от партнерства с неживотными созданиями, да еще с такими капризными и непостоянными, как бактерии. С другой стороны, животные эволюционировали в мире, уже населенном микробами. Раз избегать их невозможно, вероятно, положиться на бактерий было не опаснее, чем на законы физики. Последнее заявление спорно – я даже сомневаюсь, что могу поверить в такое, – но справедливости ради хочу сказать, что наши представления о развитии животных меняются под натиском новой информации о микробных сообществах.

Но теперь я вернусь к пессимизму, который выказал чуть выше, и отмечу, что выращивать гнотобиотов довольно сложно. Мыши могут оставаться стерильными до достижения зрелости, но это требует больших усилий и затрат. Работать с данио-рерио проще, но все равно нелегко: и моя лаборатория, и лаборатории моих коллег постоянно сталкиваются с проблемами, поскольку бактерии и грибы не упускают ни малейшей возможности проскочить в стерильную рыбу. Кроме того, данио-рерио не могут оставаться стерильными до зрелости (по крайней мере сейчас), поскольку полноценное питание в их случае предполагает живой корм, а он неизбежно приносит с собой микробы. Поэтому значительная часть раскрученных исследований, особенно на мышах, делает выводы на основе выборки от силы из десятка особей. Это примерно как прогнозировать исход национальных выборов на основе опроса десятка избирателей: изменчивость и сложность системы требуют анализа гораздо более многочисленных групп.

По этим и иным причинам многие открытия, связанные с микробиомом, не столь убедительны, как хотелось бы. Например, сегодня, спустя 10 лет с момента сообщения о связи между ожирением и составом кишечного микробиома человека, эта связь уже не кажется такой прочной10. Нельзя сказать, что ее нет вовсе: кишечные микробы, несомненно, участвуют в усвоении жиров и многих других пищеварительных процессах, которые, в свою очередь, тесно связаны с развитием ожирения. Однако роли столь разнообразных микроорганизмов не так просты, как хотелось бы. Подобные трудности возникают и с другими признаками, призванными отделить здоровье от нездоровья. Может показаться странным, что наука не застрахована от таких промахов. И все же множество ученых из разных областей все пристальнее и пристальнее следят за воспроизводимостью результатов.

Впрочем, моя задача не в том, чтобы исчерпывающе описать все, что нам известно либо не известно о кишечном микробиоме, и не в том, чтобы проанализировать структурные проблемы современной науки, хотя обе темы страшно привлекательны. Я здесь хочу ответить на вопрос, может ли биофизический подход помочь нам разобраться в кишечном микробиоме. Любопытно, например, выяснить, пригодна ли концепция самосборки для постижения архитектуры бактериальных колоний и актуальны ли общие стратегии бактериальной навигации в замкнутом, бурлящем пространстве кишечника.

К сожалению, неопределенности в этой сфере пока больше, чем в любой из тех, что мы уже затрагивали: изучение нашей кишечной экосистемы далеко от завершения. Именно им главным образом и занимается моя лаборатория в Орегонском университете, поэтому я расскажу не только о возможных общих принципах, но и о том, как бросил почти все остальные исследования ради поиска физики в загадочной субстанции кишечного микробиома.

Надо признать, решение мое было странным. Я физик по образованию и занимаю профессорскую должность на кафедре физики. Как мы видели, физика не сводится к магнитам, кваркам и лазерам, а пронизывает и живую природу, но даже биофизикам не очевидно, как связать ее с беспорядком кишок, таким непохожим на отточенность хореографии фолдинга белка и механистичность законов упаковки ДНК. Зачем мне – и небольшому, но растущему числу других биофизиков – делать ставку на биофизику микробиома как на предмет, заслуживающий изучения?

Представьте себе тропический лес, изобилующий растениями и животными. Если бы вы слышали, что в нем обитают организмы, называемые обезьянами, леопардами, слонами и деревьями, но почему-то были не в курсе, что деревья стоят на месте, обезьяны лазят по деревьям, а слоны к этому не склонны, что леопарды охотятся на обезьян, но слонов обходят, – если бы вы не знали ничего о поведении, местоположении, размере и подвижности лесных организмов, вам не стоило бы даже пытаться рисовать достоверную картину работы лесной экосистемы. Не знай вы, что на каменистом берегу дважды в сутки случается прилив, что морские звезды – подвижные хищники, а морские львы заплывают туда перекусить, вам было бы не легче разобраться в экосистеме приливной зоны, сколько бы ДНК ее обитателей вы ни соскребли со скал и ни вычерпали из морской воды. Для макроскопических систем это кажется очевидным, но вообще-то принцип важности структуры и динамики универсален.