Чтение онлайн

Флекаинид

Химиотерапевтические и иммуносупрессивные препараты

Блеомицин

Кармустин

Бусульфан

Мелфалан

Тамоксифен

Хлорамбуцил

Циклоспорин А

Этопозид

Прокарбазин

Различные группы

Бета-2агонисты (тербуталин, ритордин)

Бромкриптин

Дантролен

Ингибиторы аппетита

Метизергин

Минеральные масла

Токолитики

Триптофан

Клинические проявления изменений в легких, вызванных лекарственными средствами, чрезвычайно разнообразны и представлены широким спектром различных по тяжести изменений - от малосимптомных «летучих» инфильтратов до жизнеугрожающих состояний по типу тяжелого респираторного дистресссиндрома [1]. Большинство лекарственноиндуцированных поражений легких можно разделить на два типа. К побочным эффектам первого типа - самым частым - относятся чрезмерные реакции на препарат [4]. Ко второму типу относятся эффекты, не связанные с основным фармакологическим действием препарата. Они бывают неожиданными и часто довольно тяжелыми. Изменения в органах дыхания нередко сопровождаются системными реакциями вследствие иммунной активности ЛС.

Хотя негативное влияние ЛС на легкие представлено сочетанием различных типов цитотоксических реакций, можно выделить преобладающий механизм, определяющий особенности поражения легких (табл. 1215).

Таблица. 12-15. Механизмы негативного влияния ЛС на легкие

Механизмы повреждения

Препарат, вызывающий пневмотоксическую реакцию

Клинические проявления, вызванные ЛС

Оксидативный стресс

Нитрофураны

Бронхиальная обструкция

Непосредственно токсическое действие ЛС на альвеолокапиллярный барьер

Цитостатики

Фиброзирующий альвеолит

Отложение липидных соединений в клетках

Амиодарон

Фиброзирующий альвеолит, облитерирующий бронхиолит

Образование иммунных комплексов, антител

Антибиотики

Волчаночноподобные реакции

Риск побочных эффектов лекарственного воздействия увеличивается для носителей гена быстрого ацетилирования в системе HLА, что объясняется более быстрым накоплением в крови токсических субстанций лекарственного происхождения [5]. Для большинства препаратов риск негативного влияния на легкие увеличивается с возрастом [6]. Предполагают, что в стареющем легком в условиях ускорения апоптоза облегчается восприимчивость структур дыхательных путей, альвеолокапиллярной мембраны к реакциям повреждения, индуцированным лекарственной субстанцией. Причем у пожилых больных лекарственноиндуцированные пневмопатии нередко не диагностируются, так как остаются трудно отличимыми от проявлений основного заболевания или трактуются как возрастные. Причиной интерстициального пневмонита и усиления дыхательной недостаточности у пожилых людей может становиться аспирин, особенно при достижении концентрации салицилатов более 40 ммоль/л. Как правило, при этом поражение легких сопровождается нефропатией с преимущественными признаками канальцевой дисфункции [7].

Особо лекарственноиндуцированным поражениям подвержены женщины. К этому предрасполагает как структура заболеваний в женской популяции, что определяет необходимость более широкого применения препаратов с высокой пневмотоксичностью, так и физиологические особенности женского организма [8]. Агрессивная химиотерапия опухолей молочной железы, гормоны, биодобавки и препараты, угнетающие аппетит, антидепрессанты чаще используются женщинами [9]. Большую проблему представляют лекарственные реакции, вызванные гормональными контрацептивами, на долю которых приходится до 12% всех ятрогений у женщин.

Курение потенцирует патологические изменения в легких, спровоцированные лекарствами. Под воздействием соединений, входящих в состав табачного дыма, усиливается выработка свободных радикалов и активируются интерстициальные макрофаги, являющиеся источниками факторов повреждения [10]. Под влиянием алкоголя угнетаются местные защитные процессы в легких, что повышает риск оппортунистических инфекций, возникающих вследствие приема иммуносупрессивных препаратов [11]. Кроме того, у больных с алкогольным гепатитом с исходом в цирроз вследствие портальной гипертензии, перестройки печеночного кровотока, портосистемного шунтирования повышается поступление фиброгенных факторов в легкие, источниками которых становятся гепатоциты, эндотелий новообразованных сосудов, что также усугубляет негативные влияния лекарственных препаратов на легкие.

Риск легочной ятрогении увеличивается при сочетанной терапии, например при лечении опухолей, когда возникает необходимость совмещать практически одновременно введение цитостатиков, препаратов группы колониестимулирующего фактора с радиационными методами лечения. Кислородотерапия также потенцирует нежелательные последствия лекарственной терапии [12].

Тяжесть лекарственного поражения легких, как правило, не зависит от длительности лекарственного воздействия [13]. Так, тяжелый дистресссиндром может возникнуть в течение нескольких минут после введения гидрохлортиазида [14].

Сроки обратного развития изменений в легких после отмены пневмотоксического препарата точно не установлены. В одном из наблюдений больного с язвенным колитом КТпризнаки фиброзирующего альвеолита, индуцированного сульфасалазином, практически полностью исчезли уже через 3 недели после отмены препарата (рис. 12-17). С другой стороны, S.D. Parry и соавт. (2002) описали пневмонит, совпавший с назначением сульфасалазина, даже после купирования острых проявлений которого в легких сохранились деформация легочного рисунка и участки ограниченного пневмофиброза [15]. Выраженный остаточный фиброз наблюдается у больных после терапии противоопухолевыми препаратами, цитостатиками [16], причем эти изменения требуют назначения препаратов для поддержания функций легких.

img:

path: pictures/1217a.png

img:

path: pictures/1217b.png

Рис. 12-17. Пневмонит, вызванный приемом сульфасалазина, симптом «матового стекла» (а). КТ легких после отмены сульфасалазина (б).

type: dkli00370

ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ЛЕГКИХ, ВЫЗВАННЫХ ЛС

Восприимчивость легких к воздействию ЛС определяется тем, что соединения, входящие в состав ЛС, и их метаболиты при прохождении через сосудистое русло легких в условиях высокого напряжения кислорода подвергаются окислению, превращаясь в реактогенные субстанции, обладающие свойствами свободных радикалов. Кроме того, в легких вырабатывается множество медиаторов, часть которых, например компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, является мишенью для ЛС.

Механизмы токсического действия лекарств во многом стереотипны. Известны особенности реакций повреждения, свойственных тому или иному классу препаратов, индуцирующих изменения в легких. Так, нестероидные противовоспалительные препараты, ингибиторы АПФ чаще становятся причиной гиперэозинофильного синдрома, алкилирующие средства (противоопухолевые препараты, цитостатики), биодобавки, витамины - фиброза плевры, легочного фиброза [17]. Нитрофураны, химиотерапевтические препараты усиливают генерацию пероксидных радикалов, супероксида, синглетного кислорода, липоперекисей. Повреждающий эффект цитостатиков реализуется за счет повышения синтеза р450 и снижения антиоксидантной защиты вследствие истощения содержания глутатиона. На модели блеомицинового фиброза легких подтверждено, что после введения блеомицина у мышей нарушается выработка супероксиддисмутазы, каталазы. При блеомициновом фиброзе легких прежде всего нарушаются функции эпителиальных клеток. Токсическая доза, определяющая риск развития побочных эффектов, вызванных блеомицином, не зависит от возраста и пола [18].

Иммунообусловленные реакции в виде появления иммунных комплексов, совпадающие с приемом ЛС и исчезающие после их отмены, могут быть обусловлены вспомогательным эффектом препарата, направленным главным образом против гистонов, Например, идиопатическая системная красная волчанка (СКВ) отличается от лекарственной наличием специфических для этого заболевания антител к компонентам клеточного ядра, белков и т.д.

type: dkli00371

ВАРИАНТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЙ ЛЕГКИХ