Чтение онлайн

В исследовании Гематологического научного центра Российской академии медицинских наук было проанализировано 22 больных злокачественными заболеваниями системы крови и пневмониями, которым выполнена биопсия легких. У 6 из 10 больных без острой дыхательной недостаточности была выявлена инфекционная причина пневмонии, всем больным лечение было модифицировано, и у всех наступило улучшение. Противоположные результаты были получены у больных с острой дыхательной недостаточностью: лечение изменено в соответствии с результатами биопсии только у 58% больных, и умерло 11 из 13 больных [27]. Алгоритм обследования больных с пневмониями в гематологической клинике приведен на рис. 16-2.

path: pictures/1602.png

Рис. 16-2. Алгоритм обследования гематологического больного с инфекционным респираторным заболеванием.

type: dkli00427

НЕИНФЕКЦИОННЫЕ ПРИЧИНЫ ЛЕГОЧНЫХ ПОРАЖЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТОК

ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЙ ПНЕВМОНИТ

Перечисленные выше инфекционные пневмонии некоторыми авторами рассматриваются в рамках интерстициального пневмонита.

Это осложнение, встречающееся после аллогенной и, значительно реже, после аутологичной трансплантаций костного мозга, характеризуется диффузным небактериальным интерстициальным поражением. Факторы риска, увеличивающие вероятность развития интерстициального пневмонита, следующие: длительная профилактика реакции «трансплантат против хозяина» метотрексатом, возраст старше 21 года, тяжелая форма реакции «трансплантат против хозяина», интервал от начала диагностики гематологического заболевания до трансплантации больше 6 мес, показатель активности Карнофски до трансплантации менее 100%, высокая скорость дозы облучения (>4 cGy/мин). Даже если ни один из перечисленных факторов не имел места, то риск все же сохраняется и составляет 8%. Когда все факторы присутствуют, риск достигает 94%. Главными из них являются токсическое и лучевое поражения легких.

Симптомы этого осложнения неспецифичны. Диагноз интерстициального пневмонита часто ставится как диагноз исключения инфекционной причины. Течение быстро прогрессирующее, приводящее к дыхательной недостаточности и гемодинамическим расстройствам. Если отсутствуют инфекционные причины процесса, назначаются кортикостероидные гормоны в высоких дозах [28 - 30].

ДИФФУЗНОЕ АЛЬВЕОЛЯРНОЕ КРОВОИЗЛИЯНИЕ

Это осложнение диагностируется преимущественно после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. Оно встречается также и у больных после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток, но описывается чаще в рамках интерстициального пневмонита. Диффузное альвеолярное кровоизлияние характеризуется диффузными уплотнениями на рентгенограммах легких, гипоксемией и прогрессирующим геморрагическим окрашиванием жидкости бронхоальвеолярного лаважа, усиливающимся с каждым последующим промываемым сегментарным бронхом. Несмотря на явный геморрагический характер жидкости бронхоальвеолярного лаважа, кровохарканье редко. Если >20% альвеолярных макрофагов содержат гемосидерин, вероятен диагноз диффузного легочного кровоизлияния. Описываемое осложнение развивается в первые 2 нед после трансплантации, но может быть и позднее, особенно в период восстановления миелоидного ростка. Назначение экзогенного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора может спровоцировать это осложнение. Хотя диффузное альвеолярное кровоизлияние у больных наблюдается чаще на фоне тромбоцитопении, содержание тромбоцитов у них не ниже такового у больных без легочного кровоизлияния. Возможно, что это осложнение является следствием легочного повреждения, вызванного химиотерапевтическими препаратами, используемыми в период подготовки (кондиционирования) к трансплантации, облучением и скрытой инфекцией. Лечение направлено в основном на коррекцию коагулологических расстройств, описываются единичные случаи эффективности высоких доз ГКС [28 - 30].

РАДИАЦИОННОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ЛЕГКИХ

Радиационное воздействие осуществляется в качестве лучевой терапии в случае вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов средостения (лимфомы, лимфогранулематоз) или во время тотального облучения тела у больных перед трансплантацией костного мозга. Молекулы воспаления, в частности, фактор некроза опухоли-альфа, интерлейкин-1альфа и сильные митогены фибробластов - фактор роста из тромбоцитов, бетафактор роста фибробластов активированы после лучевого воздействия и усиливают повреждение. Факторами риска легочного повреждения являются большой объем вовлеченных легких (>10%), дневная доза излучения (>2,67 Gy), высокая кумулятивная доза, сопутствующая химиотерапия, особенно использование блеомицина, циклофосфамида, винкристина, рекомбинантного интерферона-альфа, коллапс легких, молодой возраст, отмена глюкокортикоидных гормонов во время лучевой терапии.

С целью подавления макрофагальной активности больным, у которых подозревается лучевое поражение легких, назначаются глюкокортикоидные гормоны. Препараты, ингибирующие синтез коллагена - колхицин, пеницилламин, интерферонгамма, пирфенидон - имеют терапевтический потенциал, но нет доказательств их эффективности [28 - 30].

ХРОНИЧЕСКАЯ ОБСТРУКЦИЯ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ / ОБЛИТЕРИРУЮЩИЙ БРОНХИОЛИТ

Наблюдается у 6 - 26% больных после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток. В основе лежит постепенная облитерация бронхиол не вполне ясной этиологии. Факторами риска являются хроническая реакция «трансплантат против хозяина», возраст, снижение дыхательного объема легких до трансплантации, снижение содержания IgG в крови, лечение метотрексатом, вирусные инфекции в период первых 100 дней после трансплантации. Связь с реакцией «трансплантат против хозяина» говорит о том, эпителий бронхиол может быть мишенью для цитотоксических лимфоцитов донора. Ассоциация с терапией метотрексатом говорит о непосредственном токсическом действии препарата на эпителий бронхиол. Характеризуется постепенным развитием непродуктивного кашля, диспноэ и свистящего дыхания. Спирометрическое исследование оказывает помощь в установлении диагноза.

В лечении используются иммуносупрессивные препараты. Стабилизации процесса удается добиться в 30 - 50% случаев, а улучшения только в 8 - 30%. Лечение на ранних стадиях позволяет добиться лучших результатов, поскольку сформировавшаяся облитерация бронхиол необратима [28 - 30].

ЛЕГОЧНАЯ ВЕНООККЛЮЗИВНАЯ БОЛЕЗНЬ

Редкое осложнение. Процесс характеризуется пролиферацией эндотелия венул и мелких вен легких, ведущей к сосудистой обструкции и повышению давления в легочных артериях и капиллярах. Развивается через несколько месяцев после трансплантации, проявляется прогрессирующей одышкой. Диагноз устанавливают на основании 3х ведущих признаков: повышения давления в легочной артерии, рентгенологических признаков отека легких и нормального давления заклинивания легочной артерии (отсутствие левожелудочковой недостаточности). Следует отметить, что лечение такого отека легких вазодилататорами потенциально опасно. Артериальная вазодилатация в условиях постоянного венозного сопротивления может значительно повысить транскапиллярное гидростатическое давление и привести к усилению отека легких. Имеются единичные сведения об эффективном применении глюкокортикоидных гормонов у больных с этой патологией [28 - 30].

ГИПЕРЛЕЙКОЦИТОЗ

Гиперлейкоцитоз и есть то состояние, которое было названо лейкемией, - заполнение сосудистого русла лейкоцитами. Встречается у пациентов с хроническим лимфолейкозом, хроническим миелолейкозом и острыми лейкозами. С увеличением лейкоцитов крови выше 50,0x10⁹/л появляется риск развития лейкостазов в сосудах легких. Вероятность появления лейкостазов выше всего у больных острым миелоидным лейкозом. Несколько меньше этот риск в случае хронического миелолейкоза. У больных хроническим лимфолейкозом лейкостазы развиваются еще реже. При лейкоцитозе ниже 50,0x10⁹/л развитие лейкостазов маловероятно, а при повышении более 200,0x10⁹/л лейкостазы в сосудах легких развиваются почти всегда, особенно у больных миелоидными лейкозами. Одним из механизмов развития лейкостазов у пациентов острым миелоидным лейкозом является гиперэкспрессия на поверхности мембраны бластных клеток молекул адгезии CD56/NCAM. Наличие лейкоцитарных стазов в сосудах легких является состоянием, требующим неотложных лечебных мероприятий. Тяжесть состояния больного с гиперлейкоцитозом определяют не только признаки легочной недостаточности, но и наличие стазов в сосудах всех жизненно важных органов, в том числе - сосудах головного мозга. Немедленно после поступления в клинику такого больного ему должен быть проведен лейкоцитаферез и назначена циторедуктивная, но не миелосупрессивная (чтобы избежать развития синдрома массивного лизиса опухоли), химиотерапия - как правило, гидроксимочевиной. При своевременном проведении такого лечения непосредственный прогноз, как правило, благоприятный [28 - 30].

type: dkli00428

ПУЛЬМОНОТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Цитостатические препараты, применяемые для лечения злокачественных гематологических заболеваний, способны вызвать повреждение легких. К таким препаратам относятся бусульфан, хлорамбуцил, циклофосфамид, цитозин-арабинозид, флударабин, метотрексат, блеомицин, ломустин, кармустин, доксорубицин, прокарбазин, винкристин, интерлейкин-2. Агрессивная гидратация, использующаяся при лечении больных этими препаратами, увеличивает вероятность повреждения. В случае применения блеомицина есть вероятность отсроченного повреждения легких, если больному будет назначена ингаляция кислородом или искусственная вентиляция легких с высокой фракцией кислорода во вдыхаемом воздухе. Повреждающее действие препаратов проявляется в виде диффузного альвеолярного повреждения, гранулематозных реакций, неспецифического пневмонита [28, 30].

РЕТИНОИДНЫЙ СИНДРОМ

Основным препаратом в лечении острого промиелоцитарного синдрома является полностью трансретиноевая кислота, с применением которой связан этот синдром, развивающийся на этапе индукции ремиссии. Это острый респираторный дистресссиндром, проявляющийся лихорадкой, интерстициальной инфильтрацией в легких, плевральным и перикардиальным выпотами, артериальной гипотензией и острой почечной недостаточностью. Если препарат назначают без сопутствующей химиотерапии, то синдром развивается у 25% больных, на фоне химиотерапии - у 6%. Благодаря своевременному распознаванию и лечению этого тяжелого осложнения смертность снизилась с 29 до 5%. По данным Европейской группы по изучению острого промиелоцитарного лейкоза, частота ретиноидного синдрома составила 15%, смертность - 8%. Синдром развивается со 2 - 21 дня лечения (медиана приходится на 2ю неделю лечения), сопровождается увеличением лейкоцитов крови за счет созревающих клеток нейтрофильного ряда. Ретиноидный синдром чаще развивается, если до начала лечения был высокий лейкоцитоз, но у 25% больных имел место исходно низкий лейкоцитоз. Высокие концентрации в крови интерлейкина1бета, интерлейкина6, интерлейкина8 и фактора некроза опухоли-альфа, активирующих нейтрофилы, вызывают фебрильную лихорадку. Нейтрофильные лейкоциты экспрессируют молекулы адгезии к эндотелию - высокоаффинные бета2интегрины, LFA1 и ICAM2, которые взаимодействуют с эндотелиальными рецепторами ICAM1 и VCAM. Благодаря клеточной адгезии в капиллярах накапливаются нейтрофильные лейкоциты, что обусловливает органные поражения, в частности - легких. Острый респираторный дистресссиндром наблюдается в 84% случаев ретиноидного синдрома. Гистологически в ткани легких выявляется диффузное повреждение эндотелия, лейкоцитарная инфильтрация и фибринозный экссудат. Глюкокортикоидные гормоны подавляют продукцию цитокинов и ингибируют агрегацию клеток, причем, чем выше доза, тем более выражена ингибиция. Основным препаратом в лечении ретиноидного синдрома является дексаметазон, ретиноевая кислота на время лечения синдрома отменяется [31 - 33].

ОСТРЫЙ ГРУДНОЙ СИНДРОМ У БОЛЬНЫХ СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНОЙ БОЛЕЗНЬЮ

Это тяжелое осложнение является главной причиной госпитализации и смертельных исходов больных серповидноклеточной болезнью. Синдром часто рецидивирует (у 2/3 больных) и приводит к хронической дыхательной недостаточности. Он часто начинается с абдоминальных болей или болей в конечностях, которые являются продромой синдрома, и, несмотря на отсутствие на этом этапе дыхательных расстройств, могут быть выявлены рентгенологические изменения, преимущественно в области нижних долей легких. В сложном патогенезе синдрома участвуют инфекция, жировая эмболия сосудов легких и стазы в сосудах легких за счет активированной клеточной адгезии серповидных эритроцитов и полиморфонуклеаров к клеткам поврежденного эндотелия сосудов. Смертность высока и составляет около 10%. Хламидии - самый частый инфекционный агент. Микоплазмы и вирусы (респираторный синцитиальный вирус) преобладают у детей. Стазы и гиперкоагуляционный синдром ответственны за органные поражения у больных острым грудным синдромом. Клинически синдром проявляется болями в грудной клетке, лихорадкой и дыхательными расстройствами. Очень высока частота вовлечения в процесс сосудов головного мозга - нарушения сознания наблюдаются у 56% больных, в 11% случаев развивается судорожный синдром. Снижение числа тромбоцитов, вызванное их потреблением, отражает тяжесть процесса. Бронхоальвеолярный лаваж позволяет выявить инфекционный агент и подтвердить факт жировой эмболии (жировые включения в альвеолярных макрофагах). Половине больных вследствие гипоксемии необходима механическая вентиляция легких, однако 81% этих пациентов восстанавливают легочную функцию. Основными элементами лечения синдрома являются трансфузии донорских эритроцитов (иногда вместе с эритроцитаферезом, удаляющим серповидные эритроциты), ингаляция кислорода и оксида азота (способствующего вазодилатации) и антибиотики (если выявлена инфекция с помощью бронхоальвеолярного лаважа). У больных с повторяющимися эпизодами острого грудного синдрома эффективна гидроксимочевина, применение которой может предотвратить рецидивы [34].

ОСТРОЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ ЛЕГКИХ, СВЯЗАННОЕ С ТРАНСФУЗИЕЙ

В основе синдрома лежит лейкоагглютинация, вызванная взаимодействием HLAантител донора и лейкоцитов реципиента, а также наличием в переливаемой среде провоспалительных молекул и продуктов клеточной деградации, которые накапливаются в процессе хранения компонента донорской крови (в основном - свежезамороженной плазмы, эритроцитной массы и пулированных тромбоцитов). Агрегация лейкоцитов может наступить также в результате взаимодействия лейкоагглютининов реципиента и лейкоцитов донора в переливаемой среде. В результате взаимодействия антиген-антитело активированные лейкоциты экспрессируют на поверхности молекулы адгезии CD11 и CD18 (интегрины). Агрегировавшие лейкоциты прилипают к клеткам эндотелия, путем диапедеза выходят в интерстициальное пространство, где дегранулируют, выделяя деструктивные ферменты, которые повреждают клетки альвеол и эндотелия, вызывая интерстициальный отек. Вероятность развития острого повреждения легких, связанного с трансфузией составляет от 0,08 до 0,16%. У больных со злокачественными гематологическими заболеваниями крови число трансфузий которых исчисляется сотнями, риск не пережить это осложнение очень высок. Женщиныдоноры с многочисленными беременностями или все доноры с трансфузиями в анамнезе с наибольшей вероятностью имеют циркулирующие антилейкоцитарные антитела. Воспалительные цитокины, накапливающиеся во время хранения (это интерлейкин 6 в тробоцитных и интерлейкины 6 и 8 и фактор некроза опухоли-альфа в тромбоцитных и эритроцитных концентратах), также способствуют развитию синдрома. В эксперименте на животных, воспроизводящем синдром повреждения легких, связанный с трансфузией, легкие подвергали праймингу липополисахаридами (имитация сепсиса), а затем проводили перфузию биологическиактивных медиаторов из компонентов донорской крови после их хранения. В результате развивался интерстициальный отек легких. Основное число трансфузий пациентам, находящимся в нейтропении, приходится как раз на период инфекционных осложнений, что говорит о высоком риске острого повреждения легких, связанном с трансфузией, у больных злокачественными заболеваниями системы крови, которым проводится миелосупрессивная химиотерапия. Лейкоредукция, осуществляемая в момент заготовки компонентов крови, успешно снижает фебрильные реакции, но ее эффективность в снижении легочного повреждения не доказана [35, 36].