Чтение онлайн

Пункт о “сходной реакция на ограничение калорий” интересен сам по себе. Во-первых, было показано, что все рассматриваемые животные реагируют на ограничение калорий, что делает это условие излишним (авторы также сделали соответствующую оговорку). Во-вторых, это похоже на рекламу вакансии официанта на горнолыжном курорте с обязательным требованием уметь пользоваться скафандром для глубоководных погружений. Как реакция на ограничение калорийности должна гарантировать, что успешное вмешательство, связанное или не связанное с энергетическим метаболизмом, будет в равной степени эффективным на человеке? Означает ли это, что есть только один путь к долголетию? Мне интересно о чём думали эти ученые, когда формулировали это условие.

Также любопытно, что критерий относительно короткой продолжительности жизни упоминается снова и снова. Ограничения во времени и деньгах были наиболее вероятными причинами исключения собак и приматов. Кроме того, не стоит забывать, что практически вся экспериментальная биология основана на моделях с использованием мышей и крыс и что гораздо проще и дешевле использовать существующую инфраструктуру. Как бы то ни было, простого альтернативного решения для этой проблемы нет. В том что касается изучения старения, мы повенчаны с мышами и другими короткоживущими и дешёвыми животными просто потому, что прямые экспериментальные исследования на людях являются большим, жирным и пока непреодолимым табу.

Возможно, нашу стратегию нужно пересмотреть. Возможно, нам следует признать, что исследования на животных для подтверждения эффективности антивозрастных терапий могут быть не столь информативными, как мы позволяли себе верить (подробнее в последующих главах). Возможно, в некоторых случаях терапию антистарения можно было бы сформулировать на основании экспериментов на культуре человеческих клеток или органоидов, а затем очень осторожно перейти к относительно краткосрочным клиническим испытаниям, после исключения токсичности.

К настоящeму времени мы располагаем ассортиментом генетически модифицированных мышей, якобы имитирующих различные аспекты процесса старения у людей. К сожалению, многие из этих моделей являются отклонением от естественного процесса старения человека в силу неизбежного и чрезмерного упрощения, а также значительных побочных эффектов. Кроме того, эти модели являются выражением доминирующих представлений о природе старения (которые могут оказаться правильными, хотя, исходя из исторических тенденций, такая вероятность довольно мала).

Суммируя, можно сказать, что хотя вклад основных механизмов старения в процесс старения всех видов неоспорим, старение каждого вида представляет собой уникальную смесь относительных влияний. Следовательно, высока вероятность, что механизмы, являющиеся ведущими детерминантами продолжительности жизни у модельных животных, могут не иметь почти никакого отношения к старению человека, и, наоборот, наши собственные ведущие детерминанты продолжительности жизни могут не играть значительной роли в старении короткоживущих животных. Как показывают результаты клинических испытаний, вероятность успеха терапий против старения, разработанных на основе экспериментов на модельных животных, составляет менее одной десятой. Отрицательные результаты также могут оказаться несущественными, поскольку есть аналогичная или, возможно, даже большая вероятность, что вмешательства, которые не привели к увеличению продолжительности жизни у мышей, могли сработать на человеке. Все это означает, что у прикладной геронтологии есть еще одна проблема и что существующая стратегия поиска эликсира молодости – от модельных животных к человеку – довольно бесперспективна.

Способствует ли вред, причиненный свободными радикалами, старению? Да, конечно, и в этом смысле свободные радикалы – зло. Но они также: а) необходимы для связи между различными системами внутри клеток и б) отвечают за поддержание защитных механизмов в активном состоянии с благоприятным конечным результатом. Если мы добавим экспериментальные наблюдения, что увеличение окислительного стресса может способствовать увеличению продолжительности жизни у C. elegans (Schulz et al., 2007), и что многие увеличивающие продолжительность жизни вмешательства, включая ограничение калорийности и физические упражнения, сопровождаются повышенным образованием свободных радикалов (Ristow & Schmeisser, 2011), образ свободных радикалов может даже стать несколько позитивным.

Кроме того, как мы можем быть уверенными какие проявления процесса старения являются адаптивными, а какие – неадаптивными? Мы автоматически предполагаем, что все возрастные изменения негативны и что все они являются нежелательным отклонениями от состояния молодости. С другой стороны, старение более чем вероятно представляет собой комбинацию вынужденного примирения с разнообразными объективными дефицитами и адаптаций к неуклонно ухудшающимся физиологическим возможностям. Если мы не в состоянии ходить, мы пытаемся ползти или запрыгиваем в инвалидную коляску. Наш запас энергии близок к истощению – мы поддерживаем только жизненно важные функции и отказываемся от второстепенных, потому что все второстепенные функции могут быть легко включены, когда ситуация улучшится, если это когда-нибудь произойдет.

Предположим, что я веду машину, а мой бензобак почти пуст. С расчетным радиусом в 15 километров и при моем нынешнем уровне потребления энергии, мне нужно добраться до заправочной станции, которая находится примерно в 20 километрах. Естественно, чтобы увеличить свою дистанцию, я воспользуюсь всеми возможными энергосберегающими мерами и отключу все несущественное, включая кондиционер, дворники, радио, свет – все. Если какая-то доброжелательная высшая сила решит снова включить мой кондиционер, чтобы мне было удобнее, я никогда не доберусь до заправки и не смогу продолжить свое путешествие. Это рассуждение подразумевает, что многие из предлагаемых в настоящее время мероприятий по борьбе со старением, вероятно, могут в долговременной перспективе оказаться вредными или нейтральными, если процессы, на которые они нацелены не имеют отношения к старению как таковому, а, скорее, намеренно отключены или модифицированы в стареющих организмах, чтобы справиться с возрастающим бременем поддержания жизни.

Это соображение также придает дополнительный смысл концепции продолжительности здоровья (healthspan). Согласно определению Мерриам-Вебстер, “продолжительность здоровья человека – это продолжительность времени, в течение которого он здоров, а не просто жив”. Увеличение продолжительности периода здоровья до границ продолжительности жизни – заветная цель каждого врача и геронтолога, но, возможно, она требует признания необходимости значительных компромиссов. Если лекарство от мышечной усталости восстанавливает мышечную работоспособность до молодого уровня, не обращая вспять последствия старения как такового, это также может означать, что сохранившиеся мышечные клетки подвергаются повышенной нагрузке и могут быстрее выйти из строя. Если лечение болезни Альцгеймера сохраняет или частично восстанавливает когнитивные способности, не решая фундаментальной проблемы нехватки нейронов и ухудшения их связей, это может вызвать окончательный отказ несколько раньше.

Помимо нацеливания на соответствующие ведущие механизмы старения или оптимизации метаболизма таким образом, чтобы уменьшить повреждение, увеличение продолжительности здоровой жизни может сопровождаться сокращением максимально возможной продолжительности жизни. На мой взгляд, такой результат приемлем, хотя безусловно лучшим сценарием было бы существенное увеличение продолжительности жизни, которое автоматически сопровождалось бы столь же значительным увеличением продолжительности здоровой жизни.

Человеческое тело – это чудесно сконструированная машина, приводимая в действие бессмертным духом, созданная всемогущим, и способная работать в течение долгого времени. Ожидать другого было бы несовместимо с безграничным умением и мудростью его создателя. Нет никаких сомнений, что практически каждый человек, достигший сорока лет (что является доказательством хорошей выносливости), способен продлить свою жизнь далеко за пределы обычного возраста, при этом не чувствуя немощи, ибо, в противном случае, это было бы скорее бегством от смерти, чем сохранением жизни.Philip Thicknesse (1719-1792) (Карикатура создана в 1790 году. Насколько известно, он был скандальным человеком, который нравился далеко не всем и умудрился поссориться со всеми друзьями, включая великого Гейнсборо.)