Чтение онлайн

Сообщалось о десятках исследований GWA для конкретных способностей, таких как чтение и математика, но размеры их выборки были слишком малы, чтобы найти много надежных ассоциаций. Эта ситуация скоро изменится, поскольку будут создаваться крупномасштабные консорциумы, например, для чтения, а некоторые из крупных биобанков будут включать в себя измерения конкретных способностей.

Охота за генами также начинает приносить успех в отношении личности, поскольку размер выборки исследований личности GWA увеличился. Поскольку исследования личности основаны на анкетах для самоотчетов, было легче получить большие выборки для личности, чем для когнитивных способностей, которые требуют проведения тестов. Первые успехи были достигнуты в исследованиях GWA двух основных аспектов личности, экстраверсии и невротизма, которые, как показывают исследования близнецов, наследуются примерно на 40 процентов. Экстраверсия включает общительность, импульсивность и живость. Нейротизм, который относится к эмоциональной нестабильности, а не к невротизму, включает капризность, беспокойство и раздражительность. Для экстраверсия, исследование GWA с участием 100 000 человек обнаружило 5 совпадений. Что касается невротизма, то в исследовании GWA с размером выборки 300 000 было зарегистрировано более 100 попаданий . Новым направлением исследований личности является чувство благополучия , в основном счастья, которое показывает аналогичную 40-процентную наследуемость в исследованиях близнецов. В исследование GWA почти 200 000 человек, было обнаружено 3 совпадения.

исследования GWA других интересных проявляются личностные черты. Многие из них взяты из британского биобанка с полумиллионной выборкой. Сообщалось о значительных изменениях таких характеристик, как потребление кофе и чая, хронические нарушения сна (бессонница), усталость и даже то, является ли человек жаворонком или ночным человеком. Другим недавним примером является черта, называемая когнитивной эмпатией, которая включает в себя обнаружение эмоций только по фотографиям глаз.

Это только начало ДНК-революции. К тому времени, когда вы будете это читать, будут проведены десятки более крупных и качественных исследований GWA этих и многих других характеристик. Важным источником новой информации станет крупнейшая компания, специализирующаяся на геномике, ориентированная на потребителей, 23andMe, у которой почти 2 миллиона платных клиентов. Восемьдесят процентов его клиентов согласились на использование их генотипов в исследованиях и на рассмотрение последующих запросов на исследования. Средний клиент участвует в более чем 200 кратких исследованиях, многие из которых являются психологическими исследованиями.

Самое шокирующее открытие за два десятилетия охоты за генами заключается в том, что вместо охоты на крупную дичь настоящей добычей являются микроскопические существа. Величина эффекта различий ДНК, ответственных за наследуемость всех психологических расстройств и размеров, намного меньше, чем кто-либо ожидал. То есть двадцать пять лет назад все, кто охотился за генами, предполагали, что горстка генов объясняет большую часть наследуемости, наблюдаемой в исследованиях близнецов. Как отмечалось ранее, всего десять генов, каждый из которых отвечает за 5 % дисперсии, объясняют 50-процентную наследуемость.

Результаты GWA говорят совсем о другом. Для сложных признаков не было найдено ни одного гена, который бы объяснял 5% дисперсии, даже 0,5% дисперсии. Средние размеры эффекта составляют порядка 0,01 % дисперсии, а это означает, что для учета наследуемости в 50 % потребуются тысячи ассоциаций SNP.

Стратегия грубой силы все больших выборок для обнаружения все меньших эффектов окупилась, так что теперь у нас есть тысячи SNP, связанных со сложными психологическими чертами. Новые усовершенствования в быстро развивающейся науке генетики увеличат улов. Определенный импульс даст генотипирование всех различий ДНК, а не только тех, которые в настоящее время находятся на чипах SNP. Чипы SNP, используемые в исследованиях GWA, основаны на общих SNP, частота аллелей которых превышает 1 процент в популяции, тогда как подавляющее большинство различий ДНК в геноме встречаются гораздо реже, чем 1 процент. Многие унаследованные различия ДНК уникальны для человека.

Эти различия ДНК могут быть генотипированы с помощью полногеномного секвенирования, которое секвенирует все 3 миллиарда пар оснований ДНК. Полногеномное секвенирование — следующее большое достижение в геномике. Это конец истории в том смысле, что последовательность из 3 миллиардов пар оснований ДНК — это все, что мы наследуем. Это означает, что унаследованные различия ДНК, ответственные за наследуемость, должны где-то существовать.

Полногеномные последовательности уже получены для сотен тысяч особей. Было предсказано, что в ближайшие несколько лет у миллиарда людей будет секвенирован весь их геном, и эта информация ДНК будет связана с электронными медицинскими записями. Мы уже знаем, что существует избыток редких мутаций у людей с шизофренией, аутизмом и умственной отсталостью, и что у людей с чрезвычайно высоким интеллектом этих редких мутаций меньше, что позволяет предположить, что редкие мутации вредны для вас.

Без сомнения, многое можно узнать из секвенирования 3 миллиардов пар оснований ДНК. Можно с уверенностью сказать, что, оглядываясь через десять лет, мы поймем, как мало мы знали о том, как найти различия в ДНК, которые влияют на психологические черты. Это новое знание повысит нашу способность находить больше унаследованных различий ДНК, которые ответственны за наследуемость психологических черт.

Теперь, когда вы прочитали эту сагу, показывающую необходимость все больших и больших исследований GWA для обнаружения все меньших и меньших ассоциаций SNP, было бы разумно спросить, зачем беспокоиться? Есть две причины для поиска унаследованных различий ДНК, лежащих в основе индивидуальных различий психологических черт. Первый — найти пути от генов к мозгу и поведению, а второй — предсказать поведение.

Что хорошего в таких маленьких эффектах? Ответ «не так много», если вы молекулярный биолог, желающий изучить пути от генов к мозгу и поведению, или если вы работаете в фармацевтической промышленности и хотите найти лекарство для исправления сломанного гена. Такие небольшие эффекты создают сумбур крошечных путей, которые трудно отследить. Определить механизмы, лежащие в основе ассоциаций SNP, будет сложно, потому что их эффекты очень малы, в среднем около 0,01%.

Еще больше усложняет этот восходящий подход от ДНК к поведению плейотропия, которая, как мы видели, означает, что любое различие в ДНК влияет на многие черты. Плейотропия гарантирует, что нет четкого пути от генов к мозгу и поведению. Пути блуждают по всему мозгу. Например, FTO SNP не следует прямому пути через мозг, чтобы повлиять на наше пищевое поведение. Хотя ген FTO наиболее известен своим влиянием на жировые клетки, он сильно экспрессируется по всему мозгу, особенно в коре головного мозга, которая играет центральную роль во всех когнитивных процессах. Эти перипатетические эффекты не являются специфическими для гена FTO — большинство генов влияют на большинство мозговых и поведенческих процессов . Если каждый ген влияет на многие виды поведения, это означает, что на каждое поведение будут влиять многие гены, что и показали исследования GWA.

Другая причина, по которой восходящий подход от генов к поведению будет затруднен, заключается в том, что большинство ассоциаций SNP с психологическими чертами не связаны с генами в традиционном смысле. Подавляющее большинство ассоциаций SNP было обнаружено в некодирующих областях генома. Мало что известно об этой «темной материи» ДНК — 98% ДНК не кодирует белки. Что мы знаем до сих пор, так это то, что некодирующие области могут участвовать в регуляции экспрессии генов.

В отличие от плана игры «снизу вверх» биологов, психологи используют подход «сверху вниз». Для биологов конечной целью генетики является понимание всех путей между унаследованными различиями в ДНК и индивидуальными различиями в поведенческих чертах, восходящий подход. Однако психологи сосредотачиваются на поведении и используют генетику для понимания поведения. Эта нисходящая психологическая перспектива начинается с предсказания. Мы можем использовать унаследованные различия ДНК, чтобы предсказать индивидуальные различия в психологических чертах, ничего не зная о бесчисленных путях, связывающих гены и поведение.

Проблема в том, что различия в ДНК, оказывающие такое незначительное влияние, кажутся бесполезными для предсказания. Десять лет назад, когда пришло осознание того, что

самые большие ассоциации крайне малы, у меня возникла мысль, которая скрасила для меня картину. Хотя эффекты отдельных SNP ничтожны, эти эффекты можно добавить, как мы добавляем элементы в тесте, чтобы создать составную оценку. В 2005 году я назвал эти наборы SNP . В настоящее время существует по крайней мере дюжина названий для этих составных оценок, но обычно их называют полигенными оценками .

Мысль о таком количестве SNP с такими небольшими эффектами была большим скачком по сравнению с тем, с чего мы начали двадцать пять лет назад. Теперь мы точно знаем, что наследуемость вызывается тысячами ассоциаций с невероятно малым эффектом. Тем не менее, объединение этих ассоциаций в полигенные оценки, объединяющие эффекты десятков тысяч SNP, позволяет прогнозировать такие психологические черты, как депрессия, шизофрения и успеваемость в школе.

12

Уже несколько десятилетий известно, что наследуемость психологических расстройств и параметров обусловлена многими различиями в ДНК, а не только одним или двумя генами, которые наносят большой удар. Шоком от полногеномных ассоциативных исследований стало осознание того, что означает «много» — не несколько десятков различий ДНК, а десятки тысяч. Исследования GWA показали, что не существует ассоциаций, объясняющих более 1% различий между людьми, и что средний размер эффекта составляет менее 0,01%. Это означает, что тысячи различий ДНК вносят вклад в наследуемость психологических черт, и что для обнаружения этих крошечных ассоциаций необходимы огромные выборки GWA.