Чтение онлайн

После фальстарта исследований генов-кандидатов, которые не удалось воспроизвести, исследование GWA установило строгий критерий для сообщения о статистически значимых «попаданиях» путем исправления ассоциаций для миллиона тестов по всему геному. Этот критерий упускает из виду множество ассоциаций, которые не достигают и не могут достичь статистической значимости, поскольку их влияние очень мало. Какими бы крошечными ни были эти эффекты, их можно объединить для создания составной или полигенной оценки. Хотя незначительные эффекты отдельных SNP бесполезны для предсказания, полигенные оценки, которые объединяют эти эффекты, независимо от того, насколько они малы, могут сильно предсказывать генетические склонности. «Полигенность» — это то, что делает эти оценки способными предсказать индивидуальные различия в психологии. Другими словами, ключевым критерием исследования GWA является не то, сколько ассоциаций достигает статистической значимости. Гораздо важнее способность полигенной оценки, полученной по результатам исследования GWA, предсказывать индивидуальные различия.

Полигенные оценки, основанные на ДНК, а не на хрустальных шарах, являются предсказателями. Как мы увидим, предсказание имеет решающее значение, поскольку оно является ключом к предотвращению психологических проблем и поощрению обещаний. Это новый мир личной геномики, который начинается со способности использовать унаследованные различия ДНК в геноме для предсказания психологических различий. Что касается психологических аспектов и расстройств, некоторые полигенные шкалы уже достигли впечатляющего уровня предсказательной силы. В этой главе показано, что такое полигенная оценка, и описаны возможности полигенных оценок, созданных за последние два года. Он раскрывает некоторые из моих собственных полигенных оценок, чтобы заглянуть в будущее психологической личной геномики.

Поскольку полигенные оценки являются основой ДНК-революции в психологии, важно понять, что они из себя представляют. Полигенная оценка похожа на любую составную оценку, которую психологи обычно используют для создания шкал из элементов, например, из личностного опросника. Цель полигенной оценки - предоставить единый генетический индекс для прогнозирования черты, будь то шизофрения, благополучие или интеллект. Чтобы получить конкретное представление о полигенной оценке, рассмотрим такую черту личности, как застенчивость. Анкета для оценки застенчивости включает в себя несколько пунктов, чтобы задействовать различные аспекты застенчивости. Например, в типичной анкете о застенчивости будут пункты о том, насколько вы тревожны в социальных ситуациях и насколько вы избегаете этих ситуаций — например, походов на вечеринки, встречи с незнакомцами и выступлений на собрании. Вас могут попросить ответить по трехбалльной шкале (0 = никогда, 1 = иногда, 2 = часто).

Оценка застенчивости создается путем добавления этих элементов, стараясь «перевернуть» элементы по мере необходимости, чтобы высокий балл означал высокую степень застенчивости. Если бы наша мера застенчивости состояла из десяти элементов, получивших 0, 1 и 2 балла, общее количество баллов могло бы варьироваться от 0 до 20. Простое добавление таких элементов рассматривает каждый элемент как одинаково полезный, но не все элементы одинаково полезны. По этой причине элементы часто добавляются после того, как они взвешиваются по какому-либо критерию их полезности для отражения конструкта застенчивости.

Точно так же создаются полигенные оценки, за исключением того, что вместо пунктов в вопроснике мы суммируем генотипы SNP. Как трехбалльная шкала оценки застенчивости, Генотипы SNP подсчитываются как 0, 1 или 2, что указывает на количество «возрастающих» аллелей, как в примере FTO SNP. Точно так же, как мы можем сложить аллели для одного SNP, чтобы получить генотипическую оценку, мы можем также сложить аллели для многих SNP, чтобы создать полигенную оценку, точно так же, как мы добавляем элементы анкеты, чтобы получить оценку застенчивости. Результаты полногеномных ассоциативных исследований используются для выбора SNP и присвоения веса каждому SNP. Например, в анализе веса GWA SNP FTO учитывает гораздо большую дисперсию, чем другие SNP, поэтому он должен учитывать гораздо больше в полигенной оценке веса .

В следующей таблице показано, как полигенная оценка одного человека создается из десяти SNP. Для первого SNP генотип этого человека - AT.

Для этого SNP аллель Т оказывается возрастающим аллелем, положительно связанным с признаком. Таким образом, индивидуальный генотипический показатель для этого SNP равен 1, потому что генотип имеет только один возрастающий Т-аллель.

По десяти SNP у индивидуума в общей сложности девять возрастающих аллелей для признака из возможных 20 баллов. Таким образом, этот индивидуум будет иметь полигенный балл чуть ниже среднего балла по популяции, равного 10 для этого признака.

Эта оценка просто добавляет количество увеличивающихся аллелей, что достаточно хорошо работает в качестве полигенной оценки. Однако мы можем повысить его точность, взвесив генотипическую оценку для каждого SNP в зависимости от того, насколько SNP коррелирует с признаком. Корреляция между каждым SNP и признаком взята из анализа GWA. Если один SNP в пять раз больше коррелирует с признаком, чем другой SNP — например, SNP 1 по сравнению с SNP 10 — он должен учитываться в пять раз больше в полигенной шкале.

Возрастающий аллель

Аллель

1

Аллель 2

Генотипическая оценка

Корреляция с чертой

Взвешенная генотипическая оценка

СНП 1

Т

А

Т

1

0,005

0,005

СНиП 2

с

г

г

0

0,004

.000

СНП 3

А

А

А

2

0,003

0,006

СНП 4

г

г

г

1

0,003

0,003

СНП 5

г

С

с

0

0,003

.000

СНП 6

Т

А

Т

1

0,002

0,002

СНП 7

С

С

г

1

0,002

0,002

СНП 8

А

А

А

2

0,002

0,004

СНП 9

А

Т

р

0,001

.000

СНП 10

г

С

г

1

0,001

0,001

Полигенная оценка

9

0,023

Таблица 3 Оценка полигенности для одного человека на основе десяти SNP

Взвешенные генотипические баллы в последнем столбце таблицы представляют собой произведение генотипического балла для каждого SNP и корреляции с признаком.

Сумма этих взвешенных генотипических оценок для десяти SNP равна

0,023. Это число не так поддается интерпретации, как невзвешенная генотипическая оценка 9, которая представляет собой просто сумму «возрастающих» аллелей. Однако как невзвешенная полигенная оценка 9, так и взвешенная оценка 0,023 могут быть выражены просто как процентиль в популяции. Для этого человека оба типа указывают на полигенность чуть ниже среднего.

Сколько SNP должно войти в полигенную оценку ? Первоначально полигенные оценки были созданы с использованием только значимых «попаданий» для всего генома из исследования GWA. Что касается веса, девяносто семь независимых SNP достигли общегеномной значимости. Создание полигенной оценки из этих девяноста семи SNP объясняет 1,2% дисперсии веса в независимых выборках. Это лишь немногим лучше, чем прогноз самого FTO SNP, который объясняет 0,7% дисперсии.