Чтение онлайн

—

—

Более 12

Антихолинергические препараты

Ипратропия бромид

40–80

0,25–0,5

—

6–8

Окситропия бромид

200

7–9

Тиотропия бромид

18

24

Метилксантины

Теофиллин

100–400

Различная, до 12

Примечание. Короткодействующие препараты принимаются 4 раза в сутки, долгодействующие -

1 - 2 раза.

В Российской федеральной программе по ХОБЛ к препаратам первого ряда относятся антихолинергические препараты.

Антихолинергические препараты тормозят рефлекторную бронхоконстрикцию, а уровень их активности в этом отношении зависит от выраженности реакции бронхиальной мускулатуры. Механизм действия антихолинергических препаратов при ХОБЛ не исчерпывается влиянием на тонус гладкой мускулатуры. Существенную роль играет и их влияние на секрецию бронхиальной слизи. Известно, что прямая или опосредованная холинергическая стимуляция вызывает активацию секреторной функции подслизистых желез и бокаловидных клеток слизистой дыхательных путей, что усиливает бронхиальную обструкцию при ХОБЛ. Использование антихолинергических средств может способствовать улучшению проходимости в периферических отделах бронхолегочной системы за счет ограничения секреции бронхиальной слизи. Современные антихолинергические препараты характеризуются способностью полно и продолжительно связываться с м-холинорецепторами, что ведет к практической утрате этими соединениями центральных свойств и повышает их периферическую холинолитическую активность. Они отличаются хорошей переносимостью, возможностью длительного использования без заметного снижения эффективности (тахифилаксии).

– --Ингаляционное назначение антихолинергических препаратов целесообразно при всех степенях тяжести заболевания (при отсутствии индивидуальной непереносимости). Наиболее известным из них является ипратропиум бромид. Благодаря низкой всасываемости через слизистую оболочку бронхов ингаляционные холинолитики практически не вызывают системных побочных эффектов. Бронходилатирующий эффект после одной дозы ипратропиума бромида наступает обычно через 30 - 45 мин и не всегда субъективно ощущается больным. Обычно бронходилатирующий эффект ипратропиума бромида нарастает в течение 3 нед непрерывного употребления, а затем наступает стабилизация, позволяющая перейти на поддерживающую дозу, определяемую индивидуально.

Чувствительность м-холинорецепторов бронхов не ослабевает с возрастом. Это особенно важно, так как позволяет применять холинолитики у пожилых больных ХОБЛ и у пациентов с сердечными и циркуляторными нарушениями. Антихолинергический препарат пролонгированного действия - тиотропиум бромид (ТБ) - четвертичное аммониевое соединение. Этот препарат селективен для М1 и М3 холинорецепторов, что и определяет его превосходство перед неселективными антихолинергическими препаратами.

В настоящее время получено достаточно данных о высокой эффективности ТБ при ХОБЛ в соответствии с высшим критерием доказательности (А).

Селективные бета₂-агонисты рекомендуется присоединять к м-холинолитикам при недостаточной эффективности последних. Благодаря присутствию бета-рецепторов на большом количестве клеток респираторной системы: на гладкомышечных клетках, эпителии воздухоносных путей, эндотелии сосудов, циркулирующих клетках воспаления (нейтрофилы, лимфоциты), пневмоцитах 2-го типа, скелетных мышцах, фибробластах - бета₂-агонисты обладают быстрым действием, интегрально проявляющимся уменьшением обструкции и выраженности диспноэ. Предпочтительнее назначение бета₂-агонистов в ингаляциях. При легком течении ХОБЛ рекомендуется применение ингаляционных бронходилататоров короткого действия «по требованию». Действие бета₂-агониста короткого действия начинается в течение нескольких минут, достигая пика через 15 - 30 мин, и продолжается в течение 4 - 5 ч. Больные в большинстве случаев отмечают облегчение дыхания сразу после применения бета₂-агониста, что является несомненным достоинством препарата. Бронходилатирующее действие бета₂-агонистов обеспечивается за счет стимуляции бета₂-рецепторов гладкомышечных клеток. Кроме того, вследствие увеличения концентрации АМФ под влиянием бета₂-агонистов происходит не только расслабление гладкой мускулатуры бронхов, но и улучшение подвижности ресничек эпителия и улучшение функции мукоцилиарного транспорта. Бронходилатирующий эффект тем выше, чем дистальнее преимущественное нарушение бронхиальной проходимости. После применения бета₂-агонистов короткого действия больные в течение нескольких минут ощущают существенное улучшение состояния, положительный эффект которого нередко ими переоценивается. Не рекомендуется регулярное применение бета₂-агонистов короткого действия в качестве монотерапии при ХОБЛ (А). Препараты этой группы нередко вызывают системные реакции в виде транзиторной дрожи, возбуждения, повышения артериального давления. У больных с ишемической и гипертонической болезнью это небезопасно.

Бронхолитики продолжительного действия более удобны для применения (А). бета₂-Агонисты длительного действия (салметерол и формотерол) независимо от изменений функциональных легочных показателей могут улучшить клинические симптомы и качество жизни больных ХОБЛ, снизить число обострений (В). При ХОБЛ бактериальная инфекция носит хронический характер и может вызвать обострения. Показана in vitro способность салметерола защищать респираторный эпителий от повреждения, вызываемого бактериальными токсинами, что может приводить к снижению числа обострений ХОБЛ. Пролонгированный бета₂-агонист салметерол улучшает состояние больного ХОБЛ при использовании в дозе 50 мг дважды в день (В). В ряде исследований доказано, что формотерол благоприятно влияет на показатели функции внешнего дыхания, симптомы и качество жизни у больных ХОБЛ, в том числе с необратимой обструкцией.

Преимуществами бета₂-агонистов длительного действия являются ингаляционный путь доставки, длительный период действия, различные средства доставки (ДАИ, ДПИ), отсутствие тахифилаксии. Одним из недостатков салметерола является медленное начало действия (через 30 - 45 мин), в отличие от формотерола (через 5 - 7 мин).

Весьма удобными являются фиксированные комбинации препаратов в одном ингаляторе (беродуал = ипратропиум бромид + фенотерол; комбивент = ипратропиум бромид + сальбутамол). В последние годы стал накапливаться положительный опыт сочетания холинолитиков с бета₂-агонистами пролонгированного действия (например, с салметеролом). М-холинолитики и бета₂-агонисты используются в основном с помощью дозирующих ингаляторов.

Ингаляционная терапия в лечении больных ХОБЛ является ведущим методом лечения этого заболевания. Эффективность и надежность ингаляционного способа введения лекарств отражена в основных стандартах ХОБЛ: GOLD, национальные стандарты США, Великобритании, Европейского респираторного общества, России.

При недостаточной эффективности сочетания холинолитиков и бета₂-агонистов следует использовать препараты метилксантинов. Ввиду многообразия нежелательных явлений теофиллина (в том числе и серьезных) его применение должно проводиться с определенной осторожностью. В то же время при невозможности, по разным причинам, использования ингаляционных форм лекарственных средств, а также при недостаточно эффективном или безуспешном применении более эффективных бронхолитиков и глюкокортикоидов назначение препаратов теофиллина представляется вполне оправданным. Их бронходилатирующий эффект уступает таковому у бета₂-агонистов и холинолитиков, но прием внутрь (пролонгированные формы) или парентерально (ингаляционно метилксантины не назначаются) вызывает ряд дополнительных действий: уменьшение системной легочной гипертензии, усиление диуреза, стимуляцию центральной нервной системы, усиление работы дыхательных мышц, которые могут оказаться полезными у ряда больных. В последние годы появились сообщения о способности малых доз теофиллина потенцировать эффект глюкокортикостероидов.

В соответствии со степенью тяжести ХОБЛ предлагается ориентировочный перечень средств базисной терапии (табл. 8-16).

Кортикостероиды. Кортикостероиды (КС) обладают, пожалуй, самым большим спектром противовоспалительного действия из всех известных противовоспалительных препаратов. КС снижают содержание провоспалительных клеток в легких, тормозят их активацию. КС уменьшают уровень основных провоспалительных медиаторов в респираторной системе и обладают антиоксидантным действием. Эффективность КС в качестве средства, уменьшающего выраженность бронхиальной обструкции, у больных ХОБЛ неодинакова.

Таблица 8-16. Базисная терапия ХОБЛ

I стадия

Мхолинолитики

II стадия

Мхолинолитики

2агонисты

Метилксантины (по показаниям)

Модификация способов доставки (спейсеры, небулайзеры)

III–IV стадии

Мхолинолитики

2агонисты

Метилксантины

Доставка ингаляционных препаратов с помощью спейсеров или небулайзеров

Лишь у 10 - 30% пациентов происходит существенное улучшение при их применении. Предпочтительнее назначать КС в виде дозированных аэрозолей, однако выраженная бронхиальная обструкция может препятствовать доставке препарата, вводимого ингаляционным путем в нижние отделы респираторного тракта.

В таких случаях рекомендуется начать введение КС через рот или инфузионным методом с последующим переходом (при достижении бронходилатации) на ингаляционный способ введения. Длительное системное назначение влечет за собой большой спектр системных побочных эффектов и не рекомендуется (А). Наряду с множеством хорошо известных побочных эффектов системно назначаемых глюкокортикостероидов, важное место принадлежит стероидной миопатии, усугубляющей синдром утомления дыхательной мускулатуры и ведущей к нарастанию дыхательной недостаточности. Многочисленные многоцентровые изучения эффективности ингаляционных КС при стабильной ХОБЛ показали возможность снижения числа обострений на 25% (ISOLDE) - 53% (TRISTAN) при трехгодичном применении. Существенно повышается эффективность ингаляционных КС при их фиксированной комбинации с пролонгированными бета₂-агонистами. Следует подчеркнуть, что даже ингаляционное длительное применение глюкокортикостероидов не снижает темпы ежегодного снижения ОФВ₁.