Чтение онлайн

Новым подходом к лечению БА являются гуманизированные анти-IgE-антитела, омализумаб. Исходные моноклональные антитела были получены от мышей, сенсибилизированных к IgE. Были отобраны антитела, направленные против фрагмента IgE, который связывается с рецепторами тучных клеток, базофилов и других воспалительных клеток, таким образом ингибируя связывание IgE без активации IgE, связанного с клетками, и провокации дегрануляции тучных клеток. Успехи в определении иммунопатогенеза БА побуждают к разработке новых методов лечения, направленных против специфических звеньев иммунного каскада. Первые из таких методов, тестированных на добровольцах с БА, - моноклональные антитела против IL-5, рекомбинантный препарат IL-12, растворимый рецептор IL-4 и антагонисты селектинов не оправдали ожиданий, возникших после исследований на моделях животных [215], но все они еще нуждаются в изучении.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

Поскольку, как полагают, БА в большинстве случаев, особенно у детей, является аллергической по своей природе, наиболее распространенным подходом к немедикаментозному лечению астмы является снижение экспозиции аллергенов. Состояние пациентов с атопической БА улучшается, когда они уезжают из своего обычного домашнего окружения в высокогорный санаторий или находятся в безаллергенной палате в стационаре [216, 217]. Однако подобное улучшение трудно воспроизвести с помощью мер, которые пациенты стараются предпринимать в домашних условиях. Из-за сильной эмоциональной привязанности к домашним животным многие пациенты или их родители не желают расставаться с ними, даже если им известно, что это животное является источником причинно-значимых аллергенов. Агрессивные меры по контролю окружающей среды, включая мытье кошки каждые 2 нед, приводят к умеренному улучшению симптомов и функции внешнего дыхания пациентов, которые предпочли оставить животное [218]. Основным источником аллергенов клещей домашней пыли является матрас, но при этом помещение матраса в непроницаемый чехол эффективно снижает уровни аллергенов клеща домашней пыли, но не улучшает контроль астмы [219]. Возможно, для достижения эффективности необходимо основательное и продолжительное снижение экспозиции аллергенов, что труднодостижимо для большинства семей. Другой стратегией стало воздействие на Т-клетки с целью их переключения на неаллергический тип ответа при помощи аллергенспецифической иммунотерапии [220]. Повторные инъекции низких доз аллергена могут стимулировать переключение иммунного ответа на ответ по Th1-типу, что, возможно, является причиной сохранения положительного эффекта после окончания лечения [221]. Однако эти положительные эффекты легче получить при аллергическом рините, чем при БА. Попытки совершенствования иммунотерапии фокусируются на модифицировании вводимых аллергенов или с помощью конъюгации их с иммуностимулирующими последовательностями ДНК (например, CpG-динуклеотиды), или путем введения ДНК-вакцин, состоящих из ДНК, комплементарной аллергену [222]. Весьма интересным подходом к лечению резистентной БА стало применение бронхиальной термопластики, при которой во время бронхоскопии с помощью специального приспособления в терминальных отделах бронхов производят нагревание воздуха до 65 0;С, в результате чего снижается гипертрофия мышц бронхиальной стенки и изменяется гиперреактивность бронхов, что отражается в клиническом и функциональном улучшении [223]. Тем не менее подобные методы нуждаются в дальнейшем изучении.

ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

ОБОСТРЕНИЕ

Диагноз обычно не представляет затруднений. Таким образом, задачей клинического обследования является оценка тяжести болезни для определения необходимой степени вмешательства. За исключением пациентов с жизнеугрожающим обострением БА, симптомы слабо коррелируют со степенью тяжести обструкции, так что следует проводить измерение ОФВ₁ или ПСВ. Серийные повторные измерения дают ценную информацию об ответе на терапию и помогают избежать как ненужных назначений, так и преждевременного снижения доз препаратов. Всем пациентам следует назначить ингаляционный бета₂-агонист через небулайзер или с помощью дозированного аэрозольного ингалятора со спейсером (каждые 20 - 30 мин в течение 1 ч). В дальнейшем частоту проведения ингаляций следует корректировать в зависимости от степени улучшения бронхиальной обструкции. При тяжелых обострениях может быть назначена непрерывная небулизация - постоянное назначение небулизированного бета₂-агониста в течение 1 ч. Было показано, что добавление антихолинергического препарата к небулайзерному бета₂-агонисту вызывает дополнительную бронходилатацию [202]. Для поддержания SaO₂ выше 90% должно проводиться дополнительное назначение кислорода с помощью назальных канюлей или маски. Лечение должно быть начато сразу, как только установлен диагноз обострения БА и оценена степень его тяжести. Проводить повторные измерения функции внешнего дыхания следует периодически, через определенные промежутки времени, например через 2 ч после начала терапии.

При среднетяжелых, тяжелых обострениях и обострениях с неполным ответом на начальную терапию бета₂-агонистами должно быть начато лечение пероральными ГКС, и оно должно продолжаться в течение 7 - 10 дней (например, преднизолон 40 - 60 мг/сут). Даже при легком обострении пациентам, регулярно принимающим ГКС, должны быть назначены дополнительные дозы перорального ГКС. Добавление ИГКС при снижении дозы пероральных ГКС уменьшает число рецидивов [224] и некоторые исследования показали, что ИГКС эффективны как препараты для продолжения лечения после отмены пероральных ГКС [225]. Лечение дыхательной недостаточности см. в разделе 17.

ПЛАНОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Все руководства по ведению БА рекомендуют корректировать интенсивность терапии в зависимости от клинической степени тяжести БА[226, 227] (табл. 8-32). Пациентам с эпизодическими симптомами, быстро купируемыми бронходилататорами, с нормальной функцией внешнего дыхания в промежутках между эпизодами (легкая интермиттирующая астма) не требуется никакого лечения, кроме ингаляционного бета₂-агониста по потребности. Если симптомы появляются больше 2 раз в неделю, ограничивают активность, приводят к ночным пробуждениям больше

2 раз в месяц (легкая персистирующая астма), рекомендуется применение препарата для длительного контроля заболевания. Наиболее эффективной терапией является регулярное применение ИГКС, но антилейкотриеновые препараты, кромолин и недокромил, а также теофиллин рассматриваются как приемлемые альтернативные варианты. Для наиболее тяжелых форм БА (среднетяжелой и тяжелой персистирующей астмы) рекомендуются либо высокие дозы ИГКС, или комбинация ИГКС и ДДБА [228]. Невыполнения назначений - частое обстоятельство, к которому надо относиться с вниманием [229]. Как и при любом хроническом заболевании, условием успешного лечения является установление партнерских отношений с пациентом. Это, в свою очередь, требует обучения пациента, объяснения ему природы заболевания, целей лечения и действий, которые необходимо предпринять при усилении симптомов (план действий). Просто предоставления необходимой информации недостаточно. Самоведение требует овладевания определенными навыками, особенно навыками самооценки своего состояния (например, измерение ПСВ и интерпретация результатов) и лечения (например, правильное применение ингаляторов, правильное дозирование пероральных ГКС).

Вторая возможная причина плохого контроля астмы отражает отягчающие эффекты нелеченых сопутствующих заболеваний [230]. Таким пациентам, возможно, следует провести компьютерную томографию пазух носа и мониторирование пищеводного pH даже при отсутствии типичных симптомов синусита или эзофагального рефлюкса, поскольку все увеличивающееся количество клинических наблюдений свидетельствует, что лечение этих заболеваний может улучшить контроль астмы [231, 232].

Исследования кривых зависимости реакции от дозы ИГКС делает третью возможность - предположение о недостаточности дозы ингаляционного ГКС - менее вероятной. Возможно, у 30% пациентов с БА, особенно с длительным анамнезом заболевания и не имеющих признаков активности воспаления (низкая эозинофилия мокроты, низкий уровень NO в выдыхаемом воздухе), отмечаются незначительные изменения ОФВ₁ или бронхиальной гиперреактивности после лечения низкими и средними дозами ИГКС; кроме того, назначение высоких доз повышает подавление функции надпочечников, не улучшая каких-либо показателей функции дыхательных путей [233]. В отношении этих конечных точек кривая зависимости реакции от дозы вначале крутая, а в дальнейшем плоская, поэтому наибольшее улучшение достигается при низких дозах [234]. Однако нельзя быть уверенным, что отсутствие улучшения показателей функции внешнего дыхания указывает на отсутствие других преимуществ лечения ИГКС - снижения риска обострений.

Растущая осведомленность о характере кривой зависимости реакции от дозы и обеспокоенность возможностью токсичности высоких доз ИГКС при длительных сроках лечения вызвали интерес к эффективности добавления других препаратов для контроля заболевания. Из всех изученных комбинаций наиболее эффективно сочетание ИГКС и ДДБА. В ходе многих клинических испытаний было показано, что у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА, недостаточно контролируемой ИГКС, добавление к терапии ДДБА является более эффективным, чем удвоение дозы ИГКС, по показателям улучшения симптомов и количества ночных пробуждений, функции внешнего дыхания и качества жизни [228]. Одно время бытовало мнение о возможности улучшения контроля при добавлении ДДБА просто за счет того, что их бронходилатирующее действие маскирует бронхиальную гиперреактивность и усугубляет воспаление дыхательных путей [235]. Было показано, что монотерапия ДДБА контролирует симптомы и повышает пиковую скорость выдоха так же, как и ИГКС, но не контролирует воспаление дыхательных путей и не предотвращает обострения [236]. Именно поэтому ДДБА не рекомендуются в качестве единственного препарата для контроля астмы. Однако несколько проспективных исследований показали, что комбинированная терапия ИГКС и ДДБА снижает частоту обострений БА [237]: добавление формотерола к низким или высоким дозам будесонида снижает частоту как легких, так и тяжелых обострений, причем наиболее низкий уровень обострений наблюдается при терапии комбинацией «высокие дозы будесонида/формотерол» [238].

Другие исследования показали, что добавление теофиллина к низким дозам ИГКС повышает терапевтическую эффективность лечения, но не является более эффективным, чем удвоение доз ИГКС. То же самое относится и к антилейкотриеновым препаратам. Однако была продемонстрирована большая эффективность добавления ДДБА к ИГКС по сравнению с добавлением зафирлукаста или монтелукаста [239].

Выделяется подгруппа пациентов с хронической тяжелой астмой, которая характеризуется высокой потребностью в медикаментах или в персистировании симптомов, рецидивировании обострений или в сохранении бронхиальной обструкции, несмотря на высокие дозы препаратов. Термин хроническая тяжелая астма включает несколько вариантов тяжелого течения БА, такие как рефрактерная астма, стероидозависимая астма, трудноконтролируемая астма (difficult-to-control), нестабильная (brittle) астма и бронхиальная астма с необратимой обструкцией. Эта подгруппа логично должна включать пациентов со стероидорезистентной астмой, но обычно они рассматриваются как особый и отдельный фенотип [240]. Пациенты с атопической тяжелой астмой и IgE-опосредованным ответом, в том числе и принимающие системные ГКС, представляют собой тот фенотип, для которого была показана эффективность применения анти-IgE-моноклональных антител (омализумаб) в отношении снижения доз ингаляционных или пероральных ГКС, необходимых для контроля заболевания [241].

9

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Beasley R, Crane J, Lai CK, Pearce N: Prevalence and etiology of asthma. J Allergy Clin Immunol 105:S466-S472, 2000.

2.Ayres JG, Jyothish D, Ninan T: Brittle asthma. Paediatr Respir Rev 5:40-44, 2004.

3.Crimi E, Spanevello A, Neri M, et al: Dissociation between airway inflammation and airway hyper-responsiveness in allergic asthma. Am J Respir Crit Care Med 157:4-9, 1998.

4.Falliers C.J. Asthma in children, 1938-1988. From zero to «modernity» in 50 years // J. Asthma.
– 1988.
– V. 25, N 6.
– P. 381-383.

5.Lebowitz M.D., Spinaci S. The epidemiology of asthma // Eur. Respir. Rev.
– 1993.
– V. 3, N 14.
– P. 415-423.

6.Dubois P, Degrave E, Vandenplas O. Asthma and airway hyperresponsiveness among Belgian conscripts, 1978-91 // Thorax.
– 1998.
– V. 53, N 2.
– P. 101-105.

7.Nystad W., Magnus P., Soyseth V. Occurrence of asthma among school children in Norway during the period 1985-94 // Tidsskr. Nor. Laegeforen.
– 1997.
– V. 117, N5.
– P. 644-647.