Чтение онлайн

Один из возможных локусов, связанных с развитием астмы, локализован на 5-й хромосоме (5q23 - 31). Эта область содержит 14 генов, относящихся к БА, повышению уровня IgE [151, 152] и развитию бронхиальной гиперреактивности [151]. В области 5q23 - 31 локализуются гены ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, ИЛ-9 и гены, кодирующие CD14 и бета₂-адренергические рецепторы. В нескольких исследованиях продемонстрирована их интегральная роль в патогенезе астмы, продукции иммуноглобулина Е и гиперсекреции слизи [153, 154].

В последние годы с помощью позиционного клонирования были выявлены новые гены, связанные с БА и атопией (ADAM-33, DPP10 и др.) [144].

Помимо генов, связанных с предрасположенностью к БА, изучаются гены, определяющие эффективность противоастматических препаратов. Установлен полиморфизм генов, кодирующих синтез бета₂-адренорецепторов. Вероятно, наибольшее значение имеет замена в них аминокислот в положении 16 (аргинина на глицин) и 27 (глутамина на глутамат). Показано, что гомозиготные гаплотипы Глутамин-16-Глутамин-16 или Аргинин-16-Аргинин-16 ассоциированы со снижением бронхопротективного действия бета₂-адреномиметиков и снижением контроля астмы при лечении сальметеролом и сальбутамолом [155 - 157]. Существуют также гены, регулирующие ответ пациентов на ГКС и антилейкотриеновые препараты [158].

Исследования, касающиеся генетических основ астмы, весьма многообещающи. Несмотря на последние успехи в изучении человеческой генетики, на многие вопросы еще только предстоит ответить. В настоящее время установлено, что большинство генетических факторов, определяющих болезнь, проявляется, взаимодействуя с окружающей средой и другими генами. Объяснение этих сложных механизмов позволит приблизиться к пониманию законов формирования астмы и, в соответствии с этим, развивать новые терапевтические подходы, учитывая индивидуальные особенности заболевания у каждого пациента.

type: dkli00185

МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

Астма - это хроническое воспаление дыхательных путей, в развитии которого принимают участие различные клетки и медиаторы [159, 160]. Воспалительный процесс в бронхах ассоциирован с бронхиальной гиперреактивностью и симптомами заболевания. Механизмы этой связи изучены недостаточно.

Клинические проявления астмы очень разнообразны, и степень участия различных клеток в развитии заболевания различна. Воспаление дыхательных путей является персистирующим, даже при эпизодических симптомах болезни. Вместе с тем взаимосвязь между тяжестью БА и интенсивностью воспаления до конца не установлена [161, 162]. Воспаление при астме распространяется на проксимальные и дистальные бронхи. У большинства больных оно также затрагивает верхние дыхательные пути, включая полость носа. Его патофизиологические эффекты наиболее отчетливо представлены в бронхах среднего калибра. Хроническое воспаление имеет место при всех клинических формах астмы (аллергической, неаллергической, аспириновой и др.) у пациентов любого возраста и пола. Это обосновывает необходимость лечения этого заболевания препаратами, обладающими противовоспалительным действием.

Воспаление характеризуется активацией тучных клеток, повышением количества активированных эозинофилов, увеличением числа Т-лимфоцитов - естественных киллеров, экспрессирующих инвариантный рецептор Т-клеток (iNKT-клетки) и Т-хелперов 2-го типа, которые освобождают медиаторы, способствующие проявлению симптомов. Структурные клетки бронхов, продуцируя воспалительные медиаторы, способствуют персистенции воспалительного процесса в дыхательных путях.

В бронхиальном дереве у больных астмой выявляются тучные клетки, эозинофилы, Т-лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги и нейтрофилы (табл. 8-28).

Тучные клетки слизистой оболочки дыхательных путей высвобождают бронхоконстрикторные медиаторы (гистамин, цистениловые лейкотриены, простагландины D2) [163]. Эти клетки активируются как аллергенами через высокоаффинные IgE-рецепторы, так и осмотическими стимулами (этот механизм вызывает бронхоконстрикцию, индуцируемую физической нагрузкой). Установлено, что увеличение числа тучных клеток в гладкомышечной мускулатуре бронхов ассоциировано с бронхиальной гиперреактивностью [164].

Таблица 8-28. «Воспалительные» клетки и их роль в развитии БА

Тип клеток

Патофизиологическая роль

Тучные клетки

Секреция бронхоконстрикторных медиаторов (гистамин, цистениловые лейкотриены, простагландины D2)

Эозинофилы

Высвобождение основных протеинов, повреждающих эпителий.

Секреция факторов роста, участвующих в ремоделировании бронхиальной стенки

Тлимфоциты

Высвобождение цитокинов (ИЛ4, ИЛ5, ИЛ9, ИЛ13), способствующих развитию эозинофильного воспаления и продукции иммуноглобулина Е Влимфоцитами

Дендритные клетки

Захват аллергенов с поверхности бронхов и их перенос в региональные лимфатические узлы.

Стимуляция продукции Тхелперов 2го типа из их предшественников

Макрофаги

Высвобождение различных медиаторов воспаления и цитокинов

Нейтрофилы

Роль неясна. Количество нейтрофилов возрастает при тяжелой астме и у курящих больных. Увеличение их числа может быть следствием глюкокортикоидной терапии

Эозинофилы присутствуют в большом количестве в бронхах. Они секретируют основные протеины, которые могут повреждать эпителиальные клетки дыхательных путей. Эти клетки также способны высвобождать факторы роста и участвовать в развитии ремоделирования бронхиальной стенки [165].

Т-лимфоциты, присутствующие в значительном количестве в дыхательных путях, продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13, которые способствуют эозинофильному воспалению и продукции иммуноглобулина Е В-лимфоцитами [166]. Увеличение активности Т-хелперов 2-го типа может быть частично связано с уменьшением регуляторных Т-клеток, которые в норме подавляют Т-хелперы 2-го типа. Показано, что в бронхоальвеолярном лаваже у больных БА увеличено содержание iNKT-клеток, которые высвобождают большое количество ИЛ-4 и интерферона гамма. Предполагается, что они участвуют в развитии воспаления дыхательных путей [167].

Дендритные клетки захватывают аллергены с поверхности бронхов и переносят их в региональные лимфатические узлы, где они взаимодействуют с регуляторными Т-клетками. Это стимулирует образование Т-хелперов 2-го типа из их предшественников [168].

Количество макрофагов в бронхиальной стенке увеличивается. Они могут активироваться аллергенами через низкоаффинные IgE-рецепторы, секретируя медиаторы воспаления и цитокины, которые способствуют развитию воспаления [169].

У больных тяжелой астмой и у курящих астматиков увеличивается число нейтрофилов в бронхах и мокроте, но патофизиологическая роль этих клеток до сих пор не установлена. Более того, не исключено, что увеличение их числа может быть связано с глюкокортикостероидной терапией [170]. Предполагается, что нейтрофилы играют роль при обострении БА, тяжелом течении болезни, стероидной резистентности, летальных исходах.

В развитии астмы принимают участие структурные клетки дыхательных путей (табл. 8-29).

Клетки бронхиального эпителия в ответ на раздражающее воздействие факторов окружающей среды выделяют множество воспалительных протеинов и освобождают цитокины, хемокины и липидные медиаторы. На эпителиальные клетки действуют вирусы, поллютанты и ингаляционные аллергены. Гладкомышечные клетки бронхов влияют на эпителий посредством секреции провоспалительных медиаторов [171].

Эндотелиальные клетки сосудов бронхов принимают участие в переходе воспалительных клеток из кровотока в просвет бронхов.