Чтение онлайн

Предсказать, кто мы

«Для шизофрении полигенные оценки в настоящее время могут предсказать 7% дисперсии предрасположенности к диагнозу шизофрении» : Stephan Ripke et al., «Biological Insights from 108 Schizophrenia-associated Genetic Loci», Nature , 511 (2014), 421-7. дои: 10.1038/nature13595. Во фразе «изменение ответственности» есть ловушка. Анализ GWA диагностированных расстройств основан на сравнении людей с диагнозом расстройства (называемых случаями) с контрольной группой, у которой расстройство не было диагностировано. Это затрудняет обсуждение дисперсии, предсказываемой полигенной оценкой, потому что все, что анализируется, — это средняя разница частоты SNP между случаями и контролем. Эту проблему можно обойти статистически, если предположить, что существует континуум ответственности, лежащий в основе дихотомии между случаями и контролем. Модель предполагает, что люди диагностируются как случаи, когда они пересекают определенный порог серьезности в континууме ответственности. Это называется моделью порога ответственности .

Проблема с этой моделью заключается в том, что одно из «больших открытий» поведенческой генетики состоит в том, что расстройства — это просто крайности одних и тех же генетических факторов, действующих в пределах нормального распределения. Никаких нарушений, только размеры. С этой точки зрения кажется неправильным оценивать дихотомическое расстройство (случаи против контроля), а затем предполагать, что это непрерывное измерение.

Но модель порога ответственности разумна, если мы рассматриваем расстройства как количественные крайности нормального распределения. Продолжая крайний пример «гигантизма», использованный ранее, мы как будто взяли непрерывную характеристику, такую как рост, и сосредоточились на «диагностике» гигантов, которые находятся в верхнем 1 проценте роста. Предположим, мы провели GWA-исследование случай-контроль гигантов по сравнению с остальной популяцией, отбросив всю информацию об индивидуальных различиях в росте остальной популяции. Основываясь на выводах о том, что расстройства — это просто предельные размеры, результаты исследования GWA гигантов по сравнению с контрольной группой должны быть аналогичны результатам исследования GWA индивидуальных различий в росте во всей популяции. Но зачем сравнивать гигантов с остальным населением, если рост — это явно непрерывная черта? Это не имеет смысла. Вот как я думаю обо всех расстройствах — они просто количественные крайности непрерывных черт.

Для таких расстройств, как большое депрессивное расстройство, а также таких параметров, как рост, полигенные баллы совершенно нормально распределяются в виде колоколообразных кривых. Я предсказываю, что полигенные оценки забьют больше гвоздей в гроб диагностических дихотомий. Если генетический вклад в расстройства распределяется нормально, это означает, что с генетической точки зрения расстройств нет, есть только измерения. Стоит повторить: генетические различия между людьми с диагнозом расстройства и остальным населением количественные, а не качественные. Не существует порога, при котором генетический риск превращается в диагностируемое заболевание. Для непрерывных размеров вполне разумно сосредоточиться на крайних значениях, потому что именно здесь возникают наиболее серьезные проблемы. Но нет этиологически определенного расстройства, есть только непрерывное измерение.

Эта полигенная шкала для шизофрении уже предсказывает большую дисперсию ответственности, чем переменные, традиционно используемые для прогнозирования риска шизофрении : Evangelos Vassos et al., 'An Examination of Polygenic Score Risk Prediction in Individuals with First-episode Psychosis', BiologicalPsychiatry, 81 ( 2017): 470-77. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.06.028.

« По сравнению с шизофренией современные полигенные шкалы для большого депрессивного расстройства и биполярного расстройства предсказывают меньшую дисперсию ответственности — 1 процент для большого депрессивного расстройства и 3 процента для биполярного расстройства» : Naomi R. Wray et al., «Полногеномная ассоциация». Анализы определяют 44 варианта риска и уточняют генетическую архитектуру глубокой депрессии», Nature Genetics . Предварительная онлайн-публикация. doi: 10.1038/s41588-018-0090-3.

«Моя относительно высокая полигенная оценка шизофрении заставляет меня еще меньше, чем обычно, хотеть пробовать новые формы каннабиса с высоким содержанием ТГК, которые были связаны с началом шизофрении» : Луиза Арсено и др., «Употребление каннабиса в подростковом возрасте и Риск развития психоза у взрослых: долгосрочное перспективное исследование», British Medical Journal , 325 (2002): 1212-13. doi: 10.1136/bmj.325.7374.1212.

« Недиагностированные родственники шизофреников первой степени родства чаще занимались творческими профессиями, такими как актеры, музыканты и писатели» : Саймон Кьяга и др., «Психическое заболевание, самоубийство и творчество: 40-летнее проспективное исследование общей популяции» , Journal of Psychiatric Research , 47 (2013): 83 90. doi: 10.1016/j.jpsychires.2012.09.010.

« Люди с высокими полигенными показателями шизофрении с большей вероятностью занимались творческими профессиями» : Роберт А. Пауэр и др., «Полигенные показатели риска шизофрении и биполярного расстройства предсказывают креативность», Nature Neuroscience , 18 (2015): 953–955. . doi: 10.1038/nn.4040.

' Единственный конкретный советбыло бы избегать травм головы - определенно не заниматься боксом и, вероятно, не играть в футбол головой - потому что травма головы является одним из факторов окружающей среды, который, как известно, увеличивает риск болезни Альцгеймера» : Филип Б. Вергезе и др., «Аполипопротеин Е при болезни Альцгеймера и других неврологических заболеваниях». Нарушения», Lancet Neurology, 10 (2011): 241–52. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70325-2.

«APOE делает большую часть тяжелой работы для полигенной оценки болезни Альцгеймера» : Валентина Эскотт-Прайс и др., «Прогнозирование полигенной оценки охватывает почти все общие генетические риски болезни Альцгеймера», Neurobiology of Aging , 49 (2017): 214 -37. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2016.07.018.

« Показатель полигенности, основанный на этом исследовании, позволяет предсказать более 10% дисперсии в годах образования, называемой уровнем образования» : Джеймс Дж. Ли и др., «Открытие генов и предсказание полигенности на основе полногеномного ассоциативного исследования». уровня образования 1,1 миллиона человек», Nature Genetics , онлайн-публикация Advance (2018 г.). doi: 10.1038/s41588-018-0147-3.

'Полигенная оценка, основанная на GWAисследование с участием 330 000 человек, опубликованное в 2016 году ... предсказывает ... 3 процента дисперсии в уровне образования» : Айсу Окбай и др., «Общегеномное исследование ассоциации идентифицирует 74 локуса, связанных с уровнем образования», Nature , 533 ( 2016): 539-42. дои: 10.1038/nature17671.

« Удивительный вывод исследования с использованием полигенной оценки уровня образования 2016 года заключается в том, что она лучше предсказывает интеллект (4%), чем предсказывает целевую характеристику GWA в виде количества лет образования (3%)»: Роберт Пломин и Софи фон Штумм, « От близнецов к полногеномным полигенным показателям: новая генетика интеллекта», Nature Reviews Genetics , 19 (2018): 148–59. doi: 10.1038/nrg.2017.104.

« Исследования интеллекта GWA» : текущий анализ интеллекта GWA достиг размера 280 000 человек; его полигенная оценка предсказывает 4% дисперсии интеллекта: Жанна Э. Сэвидж и др., Метаанализ геномных ассоциаций у 269 867 человек идентифицирует новые генетические и функциональные связи с интеллектом», Nature Genetics, 50 (2018) : 912 -19. doi: 10.1038/s41588-018-0152-6. Предыдущий опубликованный GWA с 78 000 человек, включая UK Biobank, дал полигенную оценку, которая предсказывает 3 процента дисперсии в TEDS: Suzanne Sniekers et al., «Полногеномный метаанализ ассоциации 78 308 человек идентифицирует новые локусы и гены». Влияние на человеческий интеллект», Nature Genetics , 49 (2017): 1107-12. дои: 10.1038/ng.3869. Более ранние исследования интеллекта GWA предсказывали лишь около 1% дисперсии, например: Gail Davies et al., «Genetic Contributions to Variation in General Cognitive Function: A Meta-analysis of Genome-wide Association Studies in the CHARGE Consortium ( N =53,949)', Молекулярная психиатрия , 20 (2015): 183-92. doi: 10.1038/mp.2014.188. Мы провели GWA чрезвычайно высокого интеллекта, который дал полигенную оценку, предсказывающую 2 процента дисперсии интеллекта: Delilah Zabaneh et al., «Ассоциативное исследование всего генома для чрезвычайно высокого интеллекта», Molecular Psychiatry 23 ( 2018 ) : 1226-32. doi: 10.1038/mp.2017.121. ' Мы обнаружили, что показатель полигенности созданный на основе результатов исследования GWA 2016 года общего количества лет обучения взрослых, предсказывает 9% дисперсии баллов GCSE в возрасте шестнадцати лет» : Саския Селзам и др., «Предсказание образовательных достижений на основе ДНК», Молекулярная психиатрия , 22 (2017): 267-72. doi: 10.1038/mp.2016.107.

' с использованием подхода, называемого мультиполигенных оценок, мы смогли улучшить этот результат, чтобы предсказать 11% дисперсии в баллах GCSE» . Новая разработка в полигенных баллах заключается в объединении прогностической способности полигенных баллов, полученных из различных исследований GWA, называемых мультиполигенными. баллы. Обоснование полигенных оценок состоит в том, чтобы продолжать добавлять SNP из исследования GWA до тех пор, пока дополнительные SNP больше не будут увеличивать предсказание целевого признака в независимой выборке. Мультиполигенные оценки расширяют эту логику в исследованиях GWA. Например, предсказывают ли вместе различные полигенные оценки интеллекта большую дисперсию в независимой выборке? Несмотря на то, что соответствующие исследования GWA нацелены на разные когнитивные способности — мышление, общий интеллект, чрезвычайно высокий интеллект и годы образования — их результаты можно использовать в мультиполигенном анализе баллов. Используя этот мультиполигенный подход к оценке, мы смогли повысить прогноз результатов GCSE с 9 до 11 процентов. Ева Краполь и др., «Мульти-полигенный подход к прогнозированию оценок для прогнозирования черт», Molecular Psychiatry 23 (2018): 1368-74. doi: 10.1038/mp.2017.203. Мы также использовали полигенные баллы из основных исследований GWA, посвященных когнитивным функциям, в мультиполигенном анализе баллов, чтобы выяснить, какую дисперсию интеллекта они могут предсказать в TEDS. Полигенная оценка за годы обучения сама по себе предсказывает 4% дисперсии; другие полигенные баллы увеличивают этот показатель только до 5%. Но каждая мелочь имеет значение для достижения максимально возможной дисперсии: Eva Krapohl et al., «Мульти-полигенный подход к прогнозированию показателей для прогнозирования признаков», Molecular Psychiatry 23 (2018): 1368–74 . doi: 10.1038/mp.2017.203. Другое исследование, использующее еще более полигенные оценки в мультифенотипической оценке, предсказало 7% дисперсии интеллекта в независимой выборке: Уильям Д. Хилл и др., «Комбинированный анализ генетически коррелированных признаков идентифицирует 107 локусов, связанных с интеллектом». , биоРксив (2017). дои: 10.1101/160291. Они использовали многомерный подход GWAS, называемый анализом нескольких признаков GWAS ( MTAG ): Патрик Терли и др., «MTAG: анализ нескольких признаков GWAS», bioRxiv (2017). дои: 10.1101/118810.