Чтение онлайн

« Это означало, что размеры выборки исчислялись не сотнями или даже тысячами, а десятками тысяч» . Проблема усугублялась тем, что исследования ассоциаций всего генома проверяют сотни тысяч SNP по всему геному. В качестве чрезвычайно консервативной поправки на множественное тестирование стало общепринятым делать поправку на 1 миллион тестов в полногеномных ассоциативных исследованиях. Это означало использование значения P не 5 процентов, не 0,5 процента, а 0,00000005. Необходима выборка из 50 000 человек, чтобы иметь достаточную мощность для обнаружения ассоциаций с такой количественной характеристикой, как интеллект, в этих условиях, которые казались невероятно большими для психологических исследований. Хуже того, такой размер выборки необходим для того, чтобы скользить по поверхности, чтобы обнаружить только самые большие эффекты. Чтобы зафиксировать больше различий ДНК, ответственных за наследуемость, потребуются сотни тысяч образцов.

В 2007 году было опубликовано исследование GWA, в котором сообщалось об анализе 2000 случаев для каждого из семи основных заболеваний» : Консорциум по контролю за случаями Wellcome Trust, «Полногеномное ассоциативное исследование 14 000 случаев семи распространенных заболеваний и 3000 общих контролей», Nature , 447 (2007): 661-78. дои: 10.1038/природа05911.

' Консорциум по контролю за случаями WellcomeTrust... единственное психологическое расстройство, биполярное расстройство, не показало твердых ассоциаций SNP' : одна ассоциация SNP не была значимой при тестировании с использованием обычной «аддитивной» модели, в которой риск увеличивается аддитивно, когда люди имеют один или два аллеля риска. Связь была значимой только при тестировании неаддитивной (рецессивной) модели, в которой один аллель риска не оказывает влияния — эффект материализуется только тогда, когда у человека есть два аллеля риска. Тестирование альтернативных моделей разумно, но сопряжено с риском «погони за значениями P», что, как в данном случае, может привести к невозможности воспроизведения.

« К 2011 году придиркинастолько плохо, что девяносто шесть ведущих исследователей GWA сочли необходимым опубликовать письмо под заголовком «Не отказывайтесь от GWAS» : Патрик Салливан, «Не отказывайтесь от GWAS», Molecular Psychiatry , 17 (2011) : 2-3. doi: 10.1038/mp.2011.94.

« За эти пять лет был достигнут большой прогресс : от двадцати четырех значимых ассоциаций для семи признаков из исследования WellcomeTrust до более чем 2000 ассоциаций SNP для более чем 200 признаков»: Peter M. Visscher et al., «Five Years of GWAS Discovery», Американский журнал генетики человека , 90 (2012): 7-24. doi: 10.1016/j.ajhg.2011.11.029.

«Спустя еще пять лет, в 2017 году , количество значимых ассоциаций SNP для всего генома достигло 10 000» : Питер М. Висшер, «10 лет открытия GWAS: биология, функция и перевод», Американский журнал генетики человека , 101 (2017): 5–22. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.06.005.

« Консорциум психиатрической геномики … в настоящее время включает более 800 исследователей из более чем 40 стран» : Джером Брин и др., «Перевод результатов общегеномных ассоциаций в новую терапию для психиатрии», Nature Neuroscience , 19 (2016): 1392- 6. doi: 10.1038/nn.4411. Наследуемость SNP и близнецовой предрасположенности составляет 30% и 80% для шизофрении, 25% и 90% для биполярного расстройства, 20% и 40% для большого депрессивного расстройства, 25% и 75% для гиперактивности и 20%. процентов и 90 процентов для аутизма . Эти наследуемые SNP взяты из: Cross-disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, «Генетическая связь между пятью психическими расстройствами, оцененная на основе полногеномных SNP», Nature Genetics , 45 (2013): 984-94. doi: 10.1038/ng.2711. Наследуемость близнецовой ответственности взята из: Шизофрения : Патрик Ф. Салливан и др., «Шизофрения как комплексный признак — данные метаанализа исследований близнецов», Archives of General Psychiatry , 60 (2003): 1187-92. doi: 10.1001/archpsyc.60.12.1187. Биполярное расстройство : Ник Крэддок и Памела Склар, «Генетика биполярного расстройства: успешное начало долгого пути», Trends in Genetics , 25 (2009): 99-105 . doi: 10.1016/j.tig.2008.12.002. Большое депрессивное расстройство : Патрик Ф. Салливан, Майкл С. Нил и Кеннет С. Кендлер, «Генетическая эпидемиология большой депрессии: обзор и метаанализ», Американский журнал психиатрии , 157 (2000): 1552-62. doi: 10.1176/appi.ajp.157.10.1552.

Гиперактивность : Стивен В. Фараоне и Эрик Мик, «Молекулярная генетика синдрома дефицита внимания с гиперактивностью», Психиатрические клиники Северной Америки , 33 (2010): 159-80. doi: 10.1016/j.psc.2009.12.004. Аутизм : Кристин М. Фрайтаг, «Генетика аутистических расстройств и ее клиническая значимость: обзор литературы», Молекулярная психиатрия , 12 (2007): 2-22. doi: 10.1007/s10803-017-3141-1.

'Отчет [ GWA ] за 2014 г. из PGC для шизофрении, включил 30 000 случаев и выявил более сотни значимых ассоциаций по всему геному »: Рабочая группа по шизофрении Консорциума психиатрической геномики, «Биологические данные из 108 связанных с шизофренией генетических локусов», Nature, 511 (2014) 421- 7. дои: 10.1038/nature13595.

К 2017 году PGC удвоилсячисло случаев и увеличил количество ассоциаций до 155» : Патрик Салливан и др., «Психиатрическая геномика: обновление и повестка дня», Американский журнал психиатрии , 175 (2018) 15-27. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.17030283.

'Для биполярного расстройства... [t] количество значимых совпадений для всего генома увеличилось с нуля до тридцати » : Эли Шталь и др., «Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует 30 локусов, связанных с биполярным расстройством», bioRxiv (2017). дои:.

« Большая депрессия закончиласьс медленным началом, только с одним значительным попаданием в анализ GWA из 20 000 случаев »: Роберт А. Пауэр и др., «Полногеномная ассоциация большой депрессии через стратификацию возраста начала: рабочая группа по тяжелому депрессивному расстройству психиатрической геномики. Консорциум», Биологическая психиатрия , 81 (2017): 325-35. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.05.010.

« В 2017 году PGC сообщилаанализ GWA более 100 000 случаев, в результате которого было выявлено 44 значительных попадания» : Рабочая группа по тяжелому депрессивному расстройству PGC, «Полногеномный анализ ассоциации определяет 44 варианта риска и уточняет генетическую архитектуру большой депрессии», bioRxiv (2017). дои: 10.1101/167577. Напротив, в 2016 г. анализ 75 000 случаев выявил 15 значимых ассоциаций: Craig L. Hyde et al., «Идентификация 15 генетических локусов, связанных с риском глубокой депрессии у лиц европейского происхождения», Nature Genetics, 48 ( 2016 ) : 1031-6. doi: 10.1038/ng.3623. Другое исследование GWA, в котором приняли участие 320 000 человек, добавило людей, которые просто сообщили, что обращались за помощью по поводу депрессии, и нашло 17 совпадений: Дэвид М. Ховард и др., «Ассоциативное исследование генома фенотипов депрессии в британском биобанке (n = 322 580) идентифицирует обогащение». вариантов возбуждающих синаптических путей», bioRxiv (2017). doi.org/10.1101/168732.

« Недавнее исследование гиперактивности GWA с 20 000 случаев сообщило о 12 совпадениях »: Ditte Demontis et al., «Открытие первых локусов значительного риска для всего генома для СДВГ», bioRxiv (2017). дои:.

« В 1993 году. Было обнаружено, что аллель 4 АРОЕ тесно связана с болезнью Альцгеймера» : Элизабет Х. Кордер и др., «Генная доза аллеля аполипопротеина Е типа 4 и риск болезни Альцгеймера у

Late Onset Families', Science , 261 (1993), 921–923. doi : 10.1126/science.8346443.

«Анализ болезни Альцгеймера, проведенный GWA в 2013 г. » : Жан-Шарль Ламберт и др., «Мета-анализ 74 046 человек выявил 11 новых локусов предрасположенности к болезни Альцгеймера», Nature Genetics , 45 (2013): 1452-8. doi: 10.1038/ng.2802.

«По психологическим расстройствам сообщалось о более чем сотне исследований GWA» : Jacqueline MacArthur et al., «Новый каталог NHGRI-EBI опубликованных полногеномных ассоциативных исследований (каталог GWAS)», Nucleic Acids Research , 45 (2017) : doi: 10.1093/нар/gkw1133. ' Размеры обеспечивают большую мощность в исследованиях GWA, чем расстройства, потому что каждый человек имеет значение» . Исследование GWA 50 000 неотобранных индивидуумов может дать возможность обнаружить ассоциацию SNP с признаком, на долю которого приходится 0,1% дисперсии признака. Например, объяснение 0,1 процента дисперсии стоит половины балла IQ в знакомой метрике интеллекта, состоящей из показателей IQ, которые стандартизированы так, чтобы иметь среднее значение 100 и диапазон от 55 до 145 для 99 процентов населения. Но даже этого крошечного эффекта в 0,1% недостаточно. Следующим барьером для преодоления будет 0,01-процентная величина эффекта (например, менее 0,05 балла IQ), для чего потребуются выборки из 500 000 человек. Образцы такого размера находятся в стадии разработки.