Чтение онлайн

Обобщение более чем 40-летнего опыта ведения беременности при тяжелых формах изоиммунизации, накопленного в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН, позволило разработать и внедрить алгоритм диагностики и лечения пациенток, имеющих беременность в резус-конфликтном браке.

Схема 2. Лечебно-диагностический алгоритм введения беременности при изоиммунизации

Наблюдение беременнных группы риска по развитию изоиммунизации и ее тяжелых форм проводится амбулаторно в условиях специализированного приема врачами акушерами-гинекологами отделения ультразвуковой диагностики на базе научно-поликлинического отделения НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН.

Условная схема лечебно-диагностического алгоритма, используемого при ведении пациенток, беременность которых наступила в иммуноконфликтном браке, представлена на схеме 2.

Основными задачами предложенного нами алгоритма являются следующие. Во-первых, не допущение развития сенсибилизации у несенсибилизированных женщин. Во-вторых, своевременная диагностика и коррекция тяжелого анемического синдрома у плодов сенсибилизированных женщин, обеспечивающая профилактику отечной формы заболевания и хронической гемической гипоксии у плода.

Для решения первой задачи при первичном консультировании резус-отрицательных пациенток следует уточнить, действительно ли брак является резус-конфликтным. Если на этот вопрос пациентка отвечает положительно, то повторно перепроверяется группа и резус-фактор крови матери и отца. Особое внимание уделяется также беременным, имеющим группу крови О (I) и супруга с иной группой крови в связи с возможностью развития у матери изоиммунизации по системе АВО.

При подтверждении наличия иммуноконфликтного брака исследуется кровь матери на наличие антиэритроцитарных антител. Проводится тщательный сбор анамнеза, включая трансфузионный. Подробно анализируются сведения о течении предыдущих беременностей, наличии в прошлом гемолитической болезни плода/новорожденного.

Если беременность наступила у супружеской пары, в которой мать – резус-отрицательна, а отец – резус-положительный, то такой брак до момента родов считают резус-конфликтным, требующим проведения антенатальной профилактики при отсутствии в крови беременной антирезусных антител. Каждой несенсибилизированной женщине, включая планирующих беременность, разъясняется необходимость и сроки проведения профилактики резус-изоиммунизации иммуноглобулином человека Rh0 (D).

При отсутствии антиэритроцитарных антител повторное исследование на их наличие в крови матери выполняется в 28 недель беременности для решения вопроса

о необходимости и возможности проведения первого этапа иммунопрофилактики (см. соответствующую главу).

В случае если до 28-й недели беременности у пациентки появились акушерские осложнения или проводятся операции, способные усилить сенсибилизацию (см. соотвествующие главы), то для решения вопроса о необходимости и возможности проведении дополнительной иммунопрофилактики требуется повторное определение наличия антиэритроцитарных антител. Профилактика проводится только несенсибилизированным беременным.

Если антенатальная иммунопрофилактика проведена, то повторное введение иммуноглобулина зависит от его количества, введенного первый раз, и периода полувыведения конкретного препарата.

После проведения иммунопрофилактики дальнейшее исследование резус-антител не проводится. Решение о необходимости проведения второго этапа иммунопрофилактики принимают после рождения ребенка. Второй этап иммунопрофилактики проводят только при рождении резус-положительного ребенка у резус-отрицательной несенсибилизированной или получившей первый этап иммунопрофилактики матери.

Если в крови беременной при первом визите к врачу обнаружены антиэритроцитарные антитела, то проводят их идентификацию с определением классов и, обязательно, субклассов, а также концентрации иммуноглобулинов.

Группой риска по развитию гемолитической болезни плода/новорожденного считают сенсибилизированных беременных, имеющих циркулирующие в крови агрессивные классы антиэритроцитарных антител. Степень риска зависит от выявленных субклассов и прямо зависит от концентрации и суммарного титра антиэритроцитарных антител.

Получение результатов иммуногематологического обследования дает возможность предварительно оценить агрессивность имеющегося у каждой конкретной беременной аллоиммунного процесса. Это, в свою очередь, позволяет врачу в дальнейшем правильно планировать количество необходимых пациентке визитов к врачу и ультразвуковых исследований.

При выявлении в крови беременной в высоком титре антиэритроцитарных антител агрессивных субклассов (IgG1 и/или IgG3), свидетельствующих о высоком риске развития заболевания у плода, беременной рекомендуется наблюдаться с частотой 1 раз в две недели.

Если данные иммуногематологических исследований матери свидетельствуют о наличии в крови матери неагрессивных субклассов антител (IgG2 и/или IgG4), то пациентке рекомендуют посещать специализированный прием один раз в месяц.

В процессе динамического наблюдения на специализированном приеме в НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН помимо результатов иммуногематологических исследований мы анализируем ультразвуковые биометрические и допплерометрические маркеры гемолитической болезни плода (см. соответствующие главы), позволяющие выявить наличие и тяжесть гемолитической болезни плода, в том числе анемического синдрома. Последний идентифицируют на основании выявления у плода гипердинамического типа мозгового кровообращения, характеризующегося ростом максимальной систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии по методу G. Mari (1995).

Внедрение этого диагностического подхода для диагностики выраженной анемии у плода позволило полностью отказаться от выполнения инвазивных манипуляций (амниоцентез, кордоцентез) с целью диагностики анемического синдрома у плода до 35-й недели беременности. Значение этого факта трудно переоценить, поскольку даже в руках опытного врача после перенесенных инвазивных вмешательств наблюдается 1–3 % акушерских осложнений. Метод G. Mari мы используем и для выбора оптимального срока повторных трансфузий.

Внутриутробные трансфузии осуществляются в условиях стационара. Подготовка и подбор отмытых и фильтрованных эритроцитов донора О (I) Rh (-) для внутриматочных трансфузий, а также необходимые иммуногематологические исследования беременным и донорам проводятся в отделении переливания крови НИИАГ им. Д. О. Отта СЗО РАМН. Сроки пребывания беременной в стационаре после выполнения трансфузии зависят от функционального состояния плода непосредственно после трансфузии и в ближайшие дни после нее.

Срок и способ родоразрешения определяется индивидуально в зависимости от тяжести аллоиммунного процесса, перенесенных внутриутробных трансфузий, функционального состояния плода, наличия у матери акушерских и экстрагенитальных заболеваний.

Особую группу аллоиммунизированных составляют беременные, имеющие конфликт с плодом по редким антигенам эритроцитов. Как правило, подобные женщины уже имеют неблагоприятные перинатальные исходы в анамнезе, причины которых не всегда установлены. При этом гибель плодов часто наблюдается на фоне развития у них отечного синдрома.

В этих случаях стандартное обследование, к сожалению, не приносит результатов, поскольку беременная может иметь положительную резус-принадлежность крови, может отсутствовать также и иммунный конфликт с супругом по группе крови.

Патогенез такого иммунного процесса, устанавливается по результатам углубленного иммуногематологического обследования, включающего расширенную идентификацию антиэритроцитарных антител, определение их субклассов и концентраций.

Срок и способ родоразрешения беременных при изоиммунизации зависит от тяжести аллоиммунного процесса, возможности использования внутриутробных трансфузий и функционального состояния плода.

В первые годы после внедрения за рубежом в клиническую практику внутриутробных интраперитонеальных трансфузий считали, что беременные, плоды которых получали внутриутробное лечение, должны быть родоразрешены не позднее, чем в 32 недели беременности. При этом основными проблемами у новорожденных были гиалиновые мембраны и лечение гипербилирубинемии.

Позднее, когда все чаще стали осуществлять внутриутробные трансфузии внутрисосудистым доступом, сроки родоразрешения отодвинулись практически до доношенных. При этом последнюю трансфузию плоду выполняют, как правило, в 35 недель, а родоразрешают беременных в 37–38 недель. Такой подход позволяет избежать постнатальных проблем, связанных с незрелостью сурфактанта легких и ферментных систем печени плода. При этом решение о сроках и способе родоразрешения во всех случаях должно приниматься индивидуально с учетом возможностей перинатальной службы.

При наличии у плода исходно тяжелой формы гемолитической болезни, в том числе отечной, леченной внутриматочными трансфузиями, родоразрешение проводят, как правило, оперативным путем после 34-й недели беременности. В отдельных случаях при ненарушенном функциональном состоянии плода возможно родоразрешение таких беременных через естественные родовые пути.

При отсутствии возможности проводить внутриутробные трансфузии возможно более раннее родоразрешение, перед которым не позднее, чем за 48 часов до родоразрешения необходимо провести профилактику развития респираторного дистресс-синдрома у плода.

Если у плода отсутствуют симптомы тяжелой анемии, беременность у сенсибилизированных женщин пролонгируют до 37-й недели, и, при отсутствии других осложнений, роды ведут через естественные родовые пути.

Таким образом, для достижения хороших перинатальных исходов, сенсибилизированные женщины должны наблюдаться в динамике беременности в перинатальных центрах, оснащенных иммуногематологическими и ультразвуковыми службами, обеспечивающими лечебно-диагностический алгоритм ведения таких пациенток. К стандартному иммуногематологическому обследованию сенсибилизированных женщин, в сроки 18–24 недели целесообразно добавить идентификацию антиэритроцитарных антител с определением их субклассов и концентрации. С целью своевременного выявления анемического синдрома у плодов и его последующей коррекции, помимо оценки стандартных ультразвуковых биометрических параметров, следует измерять МСС кровотока в СМА плодов до 35-й недели беременности. Учитывая высокую чувствительность и специфичность метода определения анемического синдрома у плода с помощью измерения МСС кровотока в СМА, считать нецелесообразным проведение диагностических амнио– и кордоцентезов до 35-й недели беременности.

Основными клиническими проявлениями гемолитической болезни у новорожденного являются отек, желтуха и анемия.

Наиболее серьезно пострадавшие плоды имеют отечную форму заболевания, которая проявляется генерализованным отеком тканей, асцитом, гидратороксом и гидроперикардом. Такие новорожденные имеют, как правило, терминальную сердечную недостаточность, развившуюся на фоне гипоксической дисфункции миокарда и возрастающей внутрисосудистой задержки жидкости. Отек поддерживается за счет нарушения функции печени на фоне активации экстрамедуллярного кровообращения, очаги которого приводят к нарушению портальной циркуляции и нарушению синтеза альбумина.

Хотя при тяжелых формах заболевания проводится антенатальное лечение, направленное на коррекцию анемического синдрома, но, если ребенок все же родился с отечной формой, то ранняя неонатальная смерть может произойти из-за неэффективности сразу после рождения реанимационных мероприятий у такого отечного и анемичного ребенка. Отсроченная постнатальная гибель может произойти от других осложнений отека, таких как гипоплазия легких, недоношенность и осложнения терапии, такой как заменные переливания крови.

Прогноз в таких случаях, безусловно, прежде всего, зависит от срока беременности, при котором произошло родоразрешение, и уровня неонатальной помощи. Выживаемость новорожденных при отечной форме заболевания, по данным литературы, составляет 65–85 %.

Новорожденные, страдающие отечной формой заболевания, имеют выраженную анемию и нарушенную сердечно-легочную функцию. Они нуждаются в проведении интенсивной респираторной и инотропной сердечной терапии под постоянным мониторным наблюдением в условиях отделения интенсивной терапии. Обязательным является измерение артериального и, по возможности, центрального венозного давления посредством катетеризации через вену пуповины правого предсердия. Несмотря на то, что у новорожденных, имеющих отечную форму заболевания, часто наблюдается гипоальбуминемия, инфузии альбумина не всегда помогают. Рекомендуют обязательно вводить электролиты и глюкозу. Так, введение кристаллоидов должно достигать 60 мл/кг в сутки. А терапию глюкозой наращивают для предотвращения гипогликемии.

Желтуха у новорожденных проявляется часто в течение первых суток жизни, в тяжелых случаях – сразу после рождения, и может сопровождаться гемолитической анемией, тромбоцитопенией, иногда, нейтропенией. Как известно, во время беременности билирубин выводится через плаценту. Однако после рождения наблюдается быстрый подъем его содержания в сыворотке крови новорожденного. При этом жирорастворимый неконъюгированный билирубин может накапливаться в базальных ядрах его мозга. У новрожденного токсическое влияние билирубина проявляется в ближайшее время острой энцефалопатией, а в отдаленном периоде – атетоидным детским церебральным параличом и/или сенсоронейральной глухотой. Поэтому повышенный уровень билирубина в сыворотке крови является основной клинической проблемой у новорожденных, если у них отсутствует отек. Токсический уровень билирубина ликвидируют с помощью фототерапии и заменных переливаний крови.

Фототерапия является первым методом лечения, который применяют. Используют свет с длиной волны 425–475 нм. Этот метод позволяет снижать содержание билирубина в сыворотке крови за счет его превращения в изомеры или фототоксичные продукты, которые экскретируются с желчью или мочой. Фототерапия снижает потребность в заменных переливаниях крови, однако в рандомизированных исследованиях не удалось доказать ее влияние на неврологические исходы у новорожденных. Для поддержания билирубина в сыворотке крови новорожденных на безопасном уровне при гемолитической анемии фототерапию используют в комбинации с заменными переливаниями крови. При этом безопасное для ребенка значение билирубина будет ниже у недоношенных детей, особенно родившихся в состоянии гипоксии/асфиксии, по сравнению с таковым у доношенных детей, родившихся в удовлетворительном состоянии.

Заменные переливания позволяют быстро корректировать тяжелую анемию и гипербилирубинемию. Заменные переливания, по данным разных авторов, требуются, в том числе 20–91 % новорожденным, которым проводили внутриутробные трансфузии.

Показания к заменному переливанию могут возникнуть как в ближайшие 12 часов после рождения, так и позднее в связи с неэффективностью применения фототерапии для снижения содержания билирубина в сыворотке крови новорожденного. Отсроченные трансфузии проводят, если концентрация билирубина достигает предельно допустимые значения. Показанием для проведения заменного переливания считают прирост билирубина на фоне фототерапии 0,5 мг/дл в час или 10 ммоль/л в час.

В раннем неонатальном периоде у ребенка может наблюдаться персистирующая анемия. Ее причиной, с одной стороны, является продолжающийся под влиянием материнских антител гемолиз эритроцитов новорожденного. Заменные трансфузии способны уменьшить концентрацию циркулирующих антител незначительно, поскольку большая их часть локализуется экстраваскулярно. С другой стороны, созданные при повторных внутриутробных или заменных переливаниях нормальные или высокие значения гемоглобина подавляют собственный эритропоэтин у плода/новорожденного. На его постнатальное восстановление могут уйти недели и месяцы, в течение которых у ребенка может наблюдаться персистирующая анемия. Подобная реакция может наблюдаться не только при гемолизе, но и при Ке11-сенсибилизации.

Лечение анемии проводят повторными небольшого объема (30–50 мл/кг массы тела) трансфузиями крови или заменными трансфузиями. При этом новорожденные находятся в группе риска по развитию метаболических, инфекционных и иммунологических побочных эффектов, связанных с переливанием крови.

Уровень анемии, при котором показаны постнатальные переливания крови, остается дискуссионным. Отсроченные трансфузии, как правило, обязательно проводят, если уровень гемоглобина падает ниже 50–60 г/л. Кроме того, если в крови падает содержание ферритина, то назначают терапию препаратами железа. Кроме того, М. R. Lasker и соавторы (1995) рекомендуют назначать фолаты в дозе 100 мг в день.

Анемия может продолжаться более трех месяцев до тех пор, пока не начнет вырабатываться собственный эндогенный эритропоэтин. При этом значение рекомбинантного эритропоэтина в терапии такой анемии неизвестно. Если не проводятся внутриутробные трансфузии, то эндогенный эритропоэтин у новорожденного находится в пределах нормы, несмотря на ретикулоцитопению.

F. Ovali и соавторами (1996) было проведено небольшое рандомизированное исследование у 20 новорожденных, имевших гемолитическую болезнь плода, как результат несовместимости с матерью по D-антигену. Новорожденным проводили лечение эритропоэтином в режиме 200 IU/кг трижды в неделю в течение 6 недель. Было отмечено значимое снижение потребности в проведении постнатальных переливаний крови по поводу персистирующей анемии.

Оригинальная техника заменного переливания крови, которая была описана Diamond в 1947 году, состоит из введения в вену пуповины катетера и удаления определенного количества крови плода (5-20 мл) и инфузии равнозначного количества донорской крови. Кроме этой имеется и другая техника выполнения заменного переливания – изоволемическая. При ней кровь плода удаляется с постоянной скоростью из артерии, а донорская кровь поступает с той же скоростью по вене. По данным J. R. Martin (1978), такая техника обеспечивает у новорожденного более стабильную гемодинамику.