Чтение онлайн

В наших многочисленных экспериментах по выяснению роли аконитов в этиологии пастбищных токсикозов овец одним из постоянных клинических признаков действия изучаемых аконитовых препаратов было заметное изменение дыхательной функции подопытных животных. В опытах со скармливанием клубней аконитов джунгарского и каракольского уже в наибольших переносимых и наименьших токсических дозах у подопытных животных изменялся тип дыхания, оно становилось глубоким, темп несколько замедлялся. С увеличением дозы клубней дыхание резко замедлялось, становилось аритмичным, вдохи глубокие, животные дышали открытым ртом, вдохи осуществлялись принудительным участием брюшных мышц, сопровождались стонами и хрипом. Эксперименты с пероральным и парентеральным введениями индивидуальных аконитовых алкалоидов и их природных комплексов, также подтверждали серьезное изменение функциональной длительности дыхательной системы. При скармливании еще и токсических, деятельных доз аконитов прежде всего изменялся тип дыхания; оно становилось глубоким, с продолжительными вдохами и выдохами; увеличивалась диспноетическая пауза. При скармливании токсических доз дыхание резкое и аритмичное, вдохи сопровождались стонами. У овец в стадии максимального развития всех клинических симптомов появлялся чайнстоксовский тип дыхания и своеобразное, характерное только для аконитовых отравлений, биинспираторное дыхание, после двух прерывистых вдохов — 15—20-секундная пауза и протяжный, выдавливаемый выдох, сопровождаемый сильными стонами, животные вынуждены дышать открытым ртом. При аускультации области легких слышны влажные хрипы. Такое типичное изменение функции внешнего дыхания, отмеченное нами у всех отравленных аконитами овец и может служить одним из специфических симптомов при дифференциальной диагностике. Немаловажным дополнением к нему является и наступление смерти от остановки дыхания. Анализ ближайших причин смерти от аконитового отравлення показал, что внутривенное введение смертельных доз сумм аконитиносодержащих алкалоидов, а также отдельно аконитина приводит к прекращению дыхания еще в момент введения. В тех случаях, когда животным вводились массивные смертельные дозы препаратов, дыхание не возобновлялось, а при минимальных и средних смертельных дозах после различной продолжительности апное появлялось глубокое, аритмичное дыхание с сильно выраженным вдохом (рисунки 12, 13, 14, 15, 23) Однако через 1,5—5 минут дыхание снова прекращалось, либо становилось поверхностным. Только в отдельных опытах в момент приближения уровня артериального давления к нулевой линии отмечались единичные выдохи без активных вдохов (рис. 14), что, вероятно, связано не с актом дыхания, а с толчками икотно-рвотных движений. Двухсторонняя ваготомия продлевала жизнь отравленных животных. У них дыхание активизировалось за счет углубления вдохов и выдохов. Однако после введения массивных смертельных доз алкалоидов смерть наступала вскоре. При этом характер изменения кривых дыхания был сходным с таковым без ваготомии. Остановленное смертельными дозами аконитовых препаратов дыхание не восстанавливалось введением известных дыхательных аналтептиков: цитизина (см. рис. 23) и лобелина, вслед за прекращением дыхания неминуемо останавливалось сердце. Но применение искусственного дыхания в таких опытах всегда продлевало жизнь отравленных животных (см. рис. 24). Аминазин ускорял остановку дыхания (см. рис. 28), в то же время предварительное введение атропина устраняло аконитиновую угрозу смерти. У таких животных, получивших затем смертельную дозу (0,1 мг/кг) аконитина, усиливалось дыхание за счет значительного увеличения глубины вдохов при несущественном уменьшении его частоты (см. рис. 29). Даже от массивных смертельных доз аконитина на фоне атропина не наступало быстрой смерти. В момент введения аконитина кратковременно прекращалось дыхание, но спустя 1—2 минуты оно снова появлялось с глубокими аритмичными амплитудами вдохов и выдохов. Противоаконитиновый эффект атропина усиливался у ваготомированных животных. Несмотря на то, что таким животным вводилась явно смертельная доза аконитина через разные интервалы (5 и 10 минут) после атропина, дыхание не останавливалось, а наоборот, несколько усиливалось за счет глубины вдохов. Такая стимуляция продолжалась 20—30 минут.

Атропин способен восстановить даже остановленное аконитином дыхание. Из рис. 33 видно, как атропин восстановил дыхание, остановленное аконитином и через 7—10 минут темп его дошел до исходных величин, а амплитуда вдохов и выдохов стала намного выше их. В дальнейшем (за 20—30 минут) частота дыхания стабилизировалась на том же уровне, а амплитуда его в течение 2,5 часов колебалась, однако всегда оставалась в 2—3 раза выше исходных величин.

Алкалоиды атизинового типа, являясь малотоксичными, тем не менее существенно влияют на функцию дыхания. По данным К. М. Коваленкова (1949), талатизамин, талатизидин в нетоксических дозах вызывают усиление дыхания, а в больших — резкое замедление и остановку. Ш. Жангозин (1953) отмечал увеличение амплитуды дыхательных движений у подопытных животных сразу же после внутривенного введения галеновых препаратов аконита лесного, в котором содержатся только атизиновые алкалоиды.

В наших опытах (Алдашев, 1964) от сумм алкалоидов аконитов таласского (СААТ) и дубравного (СААДб) в дозе 10 мг/кг после кратковременного уменьшения дыхательного объема наступало явное его увеличение за счет выдохов и особенно за счет вдохов. Ритм при этом незначительно замедлялся. Высокий уровень дыхания держался довольно долго (30—45 минут), опускаясь до исходных величин только концу первого часа опыта (см. рис. 16).

В момент введения сумм алкалоидов СААТ и СААДб в дозе 25 мг/кг у животных, находящихся под мединаловым наркозом, усиливалось дыхание, затем, равномерно ослабевая, оно к концу введения прекращалось. Вторичного возобновления дыхания в данных опытах не наступало.

Обзор литературы по фармако-токсикологнческим исследованиям других алкалоидов аконитового растения тоже свидетельствует о их влиянии на дыхательные функции животных.

С. В. Муксинова (1970) установила ясно выраженную стимуляцию дыхания у кроликов под влиянием лаппаконитна дозах 0,1—0,4 мг/кг, при этом характерным было учащение темпа, тогда как глубина изменялась кратковременно и не постоянно. У ваготомированных животных препарат резко увеличивал глубину (в 2—2,5 раза) но замедлял темп (в 2—3 раза) дыхания. На основании этих опытов автор предполагает, что лаппаконитнн оказывает возбуждающее действие на дыхательный центр не только рефлекторно, но и непосредственно. X. У Алиев, М. Б. Султанов (1971) при внутривенном введении мышам лаппаконитина в дозах 7—10 мг/кг заметили первоначальное учащение дыхания, с последующим урежением его. Оно становилось глубоким и затрудненным. У кошек 0,5—1 мг/кг лаппаконитина внутривенно вызывает урежение и затруднение дыхания, в дозе 3 мг/кг животные погибают от первичной остановки дыхания. Ф. Н. Джахангиров (1974) отмечает кратковременное учащение дыхания у кошек находящихся под уретановым наркозом, при внутривенном введении зонгорина и диацетилзонгорина в дозах 15—20 мг/кг.

Обсуждение результатов. Эксперименты, проведенные автором, и ряд литературных источников говорят об изменении дыхательной функции животного под влиянием аконитов и их алкалоидов. Среди них алкалоиды типа аконитина даже очень малых дозах оказывают влияние на дыхание, при этом еще не наступает аритмия сердца, а незначительная передозировка ведет к серьезному нарушению функции дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группа алкалоидов атизинового типа, стимулируя дыхание, не нарушает функциональной деятельности сердечно-сосудистой системы.

Обе группы алкалоидов в терапевтических дозах стимулируют дыхание. Стимуляция идет за счет увеличения его объема, при этом ритм дыхания существенно не изменяется или имеет тенденцию к замедлению. В токсических и смертельных дозах действие алкалоидов аконитиновой группы резко отличается от действия атизиновой.

Под влиянием минимально смертельных доз аконитина и его содержащих сумм алкалоидов отмечается четырехфазное изменение дыхательной функции: а) кратковременная (10—60 секунд) остановка дыхания вслед за введением препарата, причем она происходит после полного выдоха перед началом очередного вдоха, б) кратковременное (10—60 секунд) усиление дыхания за счет глубоких вдохов и выдохов, причем в большинстве случаев амплитуда каждого последующего вдоха меньше предыдущего; в) редкое, аритмичное дыхание различной продолжительности и г) прекращение дыхания за 1—3 минуты до наступления клинической смерти. Однако последняя фаза не обязательна для всех случаев. В некоторых опытах имели место несколько одиночных дыхательных движений и в тот момент, когда кривая уровня артериального давления уже достигала нулевой линии.

В опытах В. Анрепа (1881) тоже отмечались примерно такие же изменения. Однако он не разделял их на фазы.

Изменение дыхательной, функции, по-видимому, объясняется как рефлекторным (Закусов, 1938), так и непосредственным действием аконитина и ему подобных алкалоидов на дыхательный центр (Анреп, 1881, Fuhner, 1911; Scherif, 1929 и др.).

По мнению автора настоящих исследований, наступление первоначального апное объясняется тормозящим действием алкалоидов в токсических дозах на холинореактивные рецепторы синокаротидных клубочков и окончаний афферентных волокон блуждающих нервов в легких, что согласуется с данными опытов, в которых применение цитизина и лобелина на фоне аконитинового отравления не восстанавливало остановившегося дыхания. А названные дыхательные аналептики, как известно, способны восстанавливать дыхание только рефлекторно, возбуждая дыхательный центр через посредство этих клубочков (Heymans и др., 1931, Аничков, 1935). Вторая фаза обусловлена непосредственным возбуждением дыхательного центра высокой концентрацией углекислоты, накопившейся в крови в период апное и, возможно, первоначальным возбуждающим действием алкалоидов на него в малых токсических дозах. По мере развития токсических процессов яды сильнее и продолжительнее раздражают рецепторы в легких. Возникшие здесь импульсы аконитинового раздражения, направляясь по афферентным волокнам, находящимся в составе ствола блуждающих нервов, поступают в ядро одиночного пучка (nucleus fasciculi solitarii) продолговатого мозга, где локализован и «автоматический» дыхательный центр (Ройтбак, 1959) Последний, как было доказано В. В. Закусовым (1938), отвечает на эти ноцинептивные раздражения рефлекторным торможением. Результаты реакции дыхательны центра сказываются на дыхательной функции в виде урежения и аритмии вдохов (третья фаза), нередко заканчивающиеся полной остановкой дыхания (четвертая фаза).

Аконитиносодержащие алкалоиды в массивных смертельных дозах не только рефлекторно, но, вероятно, и непосредственно угнетают дыхательный центр.

Таков представление механизма токсических действий алкалоидов группы аконитина на дыхательную систему согласуются с результатами наших экспериментов.

Установлено, что искусственное дыхание, предварительна ваготомия (а в опытах В. Анрепа перерезка нервов также после отравления) и предварительная атропинизация во всех случаях отравления минимально смертельными дозами алкалоидов спасали животных от гибели.

Объясняя причины этих явлений, легче понять сущность вышеизложенного механизма.

Искусственное дыхание, обеспечивая нормальное поступление воздуха в легкие, способствует ритмичному раздражению рецепторов в них. Согласно теории М. В. Сергиевской (1959), автоматизм дыхательного процесса осуществляется рефлекторной стимуляцией дыхательного центра этими рецепторами.

Следовательно, при отравлении животных минимально смертельными дозами алкалоидов искусственное дыхание устраняет рефлекторное тормозящее влияние последних с легочных рецепторов на дыхательный центр. Обеспеченный нормальными импульсами возбуждения из периферических рецептивных зон, дыхательный центр, возможно, становится менее податливым к прямому угнетающему действию ядов.

При объяснении механизма токсического действия аконитина нельзя не учитывать также его курареподобные свойства. В наших опытах по изучению токсичности растений и их препаратов мы отмечали расслабление тонуса скелетной мускулатуры отравленных животных. Опыты с искусственным дыханием и атропинизацией не исключают, а наоборот служат доказательством того, что в механизме аконитина имеет мест его курареподобное действие на скелетную мускулатуру. Это логично, так как в составе сложных алкалоидов типа аконитина имеются атизины, обладающие явно курареподобным действием.

Легко понять также роль ваготомии при аконитовом отравлении.

Перерезая блуждающие нервы отравленных животных, мы прерываем путь ноцицептивным импульсам, идущим из легочных рецепторов в дыхательный центр. Последний к аконитовым алкалоидам менее чувствителен, чем его легочные рецепторы, что было доказано и другими экспериментаторами (В. Анреп, Н. Fuhner, L. Boehm, D Scherif, В. В. Закусов и др.) Поэтому он под влиянием химических раздражителей СО2 и О2 продолжает функционировать.