Чтение онлайн

Вследствие суммации факторов риска окружающей среды и генетической предрасположенности развивается хронический воспалительный процесс, в который вовлекаются все морфологические структуры бронхов разного калибра, интерстициальная (перибронхиальная) ткань и альвеолы. Главным следствием действия этиологических (факторов риска) факторов является хроническое воспаление. Локализация воспаления и особенности пусковых факторов определяют специфику патологического процесса. Хроническому воспалению принадлежит особая роль в ХОБЛ. С одной стороны, это универсальная реакция воздействия всех известных (и предполагаемых) факторов риска. С другой стороны, хроническое воспаление - главная причина всех функциональных и морфологических проявлений ХОБЛ.

На рис. 8-2 схематично показана последовательность патологических процессов, составляющих хроническое воспаление.

path: pictures/0802.png

Рис. 8-2 Место воспаления в патогенезе ХОБЛ.

Первый этап - воздействие этиологических факторов на клеточные элементы, участвующие в воспалении. Второй этап представлен процессами повреждения и репарации, идущими одновременно и определяющими морфологические и функциональные проявления ХОБЛ. Практически все клеточные элементы респираторной системы под влиянием этиологических факторов активируются и участвуют в воспалительной реакции, которая по сути своей является результатом клеточной кооперации. Но в сложной иерархии межклеточных взаимоотношений, происходящих в разные фазы воспаления, ключевая роль принадлежит нейтрофилам.

В норме вся популяция зрелых нейтрофилов условно делится на циркулирующий пул и краевой пул, т.е. клетки, находящиеся в депо. Одним из важных мест депонирования нейтрофилов являются посткапиллярные венулы легких. Курение ведет к 10-кратному увеличению содержания нейтрофилов в дистальных отделах респираторной системы. Нейтрофилы, имея средний диаметр 7,03 мкм, постоянно преодолевают микроциркуляторные сегменты альвеол, диаметр которых в среднем равен 5 мкм, т.е. меньше, чем диаметр нейтрофила. В среднем путь каждого нейтрофила от артериолы к венуле состоит из преодоления 60 капиллярных сегментов. При этом каждая альвеола содержит около 1000 капиллярных сегментов. Скорость преодоления капиллярного ложа в значительной мере зависит от способности нейтрофилов к изменению формы, т.е. деформации. Под влиянием курения происходит полимеризация актина нейтрофилов, что существенно снижает их деформации. При этом задерживающиеся в капиллярах нейтрофилы окружены очень малым количеством плазмы, несущей антиоксидантный и антипротеолитический потенциал, что создает условия для патогенного действия нейтрофилов.

Одновременно с этим механизмом включается следующий, определяемый эндотелием сосудов. Под влиянием воспалительных медиаторов (гистамин, фактор активации тромбоцитов, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1бета) усиливается экспрессия адгезивных молекул (Р- и Е-селектинов) на эндотелиальных клетках, что ведет к прикреплению нейтрофилов к сосудистой стенке с помощью специальных рецепторов. После прикрепления к эндотелию нейтрофилы мигрируют через пространства между эндотелиальными клетками, которые увеличиваются под влиянием медиаторов воспаления. Направленность движения нейтрофилов определяется различными хемоаттрактантами, самым сильным из которых является интерлейкин-8 (ИЛ-8). Помимо ИЛ-8, хемоаттрактантами для нейтрофилов служат LT-В4, фактор активации тромбоцитов, С5 и никотин.

Нейтрофилы, проникая в межклеточное пространство, в полной мере проявляют свой патогенный потенциал. Наряду с выделением ряда провоспалительных медиаторов, обладающих хемотаксическим действием для других нейтрофилов (ФАТ, LT-В4, 12-HETE), вазоактивные простагландины (E2 и F2а), нейтрофилы выделяют ряд субстанций, обладающих мощным деструктивным потенциалом, распространяющимся практически на все молекулярные компоненты тканей: липиды, белки, нуклеиновые кислоты. Это в первую очередь нейтральные протеазы (эластин) и кислородные радикалы. Помимо этого катионные белки и бета-глюкуронидаза нейтрофилов обладают цитопатогенным действием. В норме весь этот комплекс «патогенных» компонентов направлен на разрушение чужеродных субстанций, попавших во внутреннюю среду. Но под влиянием факторов риска ХОБЛ, главным из которых является курение, запускается механизм (описанный выше), извращающий защитное действие нейтрофила. Наряду с нейтрофилами в формирование воспаления вносят свой вклад макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы и эпителиальные клетки. Макрофаги скапливаются в местах деструкции альвеолярных стенок. Их основное участие - в регуляции воспаления путем секреции медиаторов (TNF-альфа, IL-8, LT-B4), усиливающих нейтрофильное воспаление. Гистопатологические исследования показывают увеличение содержания Т-лимфоцитов, особенно клеток CD8⁺ (цитотоксических) во всех отделах легких. И хотя их роль в формировании воспаления при ХОБЛ полностью не установлена, но CD8⁺ могут быть ответственными за выделение перфорина, гранзима-В и TNF-альфа, которые вызывают цитолиз и апоптоз клеток альвеолярного эпителия, что способствует персистенции воспаления. При тяжелой ХОБЛ отмечается и увеличение содержания естественных киллеров (NK). Участие и роль эозинофилов при ХОБЛ до конца не выяснены. Некоторые исследователи обнаруживают при стабильной ХОБЛ нарастание числа эозинофилов в воздухоносных путях. Однако это может быть результатом сосуществующей бронхиальной астмы, так как другие авторы не обнаруживают увеличения эозинофилов при стабильной ХОБЛ. Большинство исследователей приводят данные о повышении содержания эозинофилов при обострении ХОБЛ.

В условиях гигантского скопления нейтрофилов в капиллярной сети альвеол, где местный антипротеазный потенциал, определяемый плазменными факторами, быстро истощается, происходят разрушение структурных элементов альвеол и формирование эмфиземы. В первую очередь разрушаются участки альвеолярных стенок, прикрепляющиеся к терминальным бронхиолам.

M. Saetta и соавт. (1985) показали (рис. 8-3), что это разрушение является проявлением воспалительного процесса в мелких воздухоносных путях, представляет собой ранние стадии разрушения легочной паренхимы и ответственно за утрату эластического сопротивления.

path: pictures/0803.png

Рис. 8-3. Морфологические проявления формирования эмфиземы и утраты эластического сопротивления (по М. Saetta).

а - терминальная бронхиола больного ХОБЛ с остатками участков прикрепления альвеол (указано стрелками); б - легкое здорового человека.

Помимо этого, оксиданты и другие компоненты табачного дыма могут инактивировать альфа₁-антипротеазный ингибитор, тем самым усугубляя локальный дефицит антипротеаз. Кроме того, эластаза разрушает эпителиальные клетки, ведет к метаплазии бокаловидных клеток.

Второй, очень важный элемент патогенного воздействия нейтрофилов - оксидативный стресс, т.е. выделение непомерно большого (превышающего физиологические потребности) количества свободных радикалов, обладающих мощным повреждающим действием (рис. 8-4). Кислород, озон, NO₂ оказывают мощное оксидантное действие на все структуры респираторной системы. Сигаретный дым - наиболее опасный и изученный инициатор оксидативного стресса в легких.

path: pictures/0804.png

Рис. 8-4 Роль оксидативного стресса в патогенезе ХОБЛ.

Основными оксидантами табачного дыма являются О₂, О₃, ОН, Н₂О₂, NO, НОСL. Реализацию своего действия оксиданты осуществляют при участии ионов железа в качестве катализатора. Известно, что при ХОБЛ в легких и особенно в альвеолярных макрофагах скапливается большое количество железа.

Наиболее изученным экзогенным источников оксидантов является курение, а эндогенным - нейтрофилы и альвеолярные макрофаги. Легочная антиоксидантная защита состоит из энзимных и неэнзимных систем. Главные энзимные антиоксиданты - супероксиддисмутаза (СОД) и глутатион (Г). Витамин Е, бета-каротин, витамин С, мочевая кислота, билирубин - представители неэнзимной антиоксидантной системы. Глутатион и витамин С являются главными внутриклеточными антиоксидантами и их эндобронхиальное содержание значительно превосходит концентрацию в плазме.

Оксиданты оказывают прямое токсическое действие на ключевые структуры легких: соединительную ткань, ДНК, липиды, протеины. Оксиданты усиливают синтез гликоконъюгатов слизи эпителиальными клетками, повреждают функции ресничек. Оксиданты стимулируют формирование тромбоксанов, уменьшают активность сурфактанта, повреждают фибробласты, усиливают эндотелиальную проницаемость.

Оксиданты инактивируют ингибиторы протеаз. В ответ на это эластаза разрушает альвеолярные стенки, экстрацеллюлярные мембранные протеины, стимулирует синтез ИЛ-8. Таким образом, оксидативный стресс оказывает разностороннее повреждающее действие практически на все легочные структуры, и выраженность его регулируется состоятельностью антиоксидантных систем.

В последнее десятилетие интенсивно исследуется роль NO в патогенезе болезней легких. NO синтезируется из L-аргинина под влиянием NO-синтаз (NOS) при участии кальция и калмедулина. Известны 3 формы NOS: эндотелиальная, макрофагальная и нейронная, которые ведут к локальному синтезу NO и определяют его влияние на респираторную систему. NO, выделяемый эндотелиальными клетками, обладает сосудорасширяющим действием на уровне мелких артерий и артериол, регулируя сосудистое сопротивление. При этом установлено, что гипоксия снижает синтез NO. NO ингибирует адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, препятствуя внутрисосудистому тромбообразованию. NO обладает прямым бронходилатирующим действием, а также нейтрализует бронхоконстрикторное влияние ацетилхолина. Макрофагальный NO участвует в противоинфекционной защите путем усиления внутриклеточного разрушения микобактерий туберкулеза и других микроорганизмов. NO усиливает функцию реснитчатого аппарата и способствует стерилизации респираторного тракта. Способность альвеолярных макрофагов продуцировать NO играет важную роль в поддержании местного иммунного гомеостаза респираторного тракта.