Чтение онлайн

Процессы повреждения и репарации, происходящие при ХОБЛ, составляют суть хронически текущего воспаления, регулируются громадным количеством экзогенных и эндогенных провоспалительных и противовоспалительных медиаторов и проявляются на всех уровнях респираторной системы: уровень защитной слизи, уровень эпителиальных клеток и интерстициальная ткань.

Слизь, покрывающая эпителий, является постоянно действующим фильтром, разделяющим воздух и поверхность эпителиального слоя. Этот барьер транспортабелен, постоянно обновляется, способен нейтрализовать патогенное действие токсических и инфекционных факторов. Мозаичный набор гликопротеиновых рецепторов муцина слизи в норме распознает и фиксирует микроорганизмы, которые затем элиминируются мукоцилиарно-транспортным механизмом. Под влиянием этиологических факторов нарушаются реологические свойства слизи, соотношения фракций гель/золь, снижается противоинфекционный потенциал. Это все повреждает клиренс и лишает эпителий первой линии защиты.

Процесс повреждения и регенерации альвеолярного эпителия при ХОБЛ - постоянно идущий, многокомпонентный процесс, который в общих чертах характеризуется следующими закономерностями:

– --Миграция базальных клеток в зоны повреждения.

– --Восстановление плотных межклеточных соединений.

– --Дифференциация клеток в направлении сквамозной и бокаловидной метаплазии. Метаплазия бокаловидных клеток в первую очередь проявляется увеличением их числа и гиперсекрецией. Сквамозная метаплазия происходит из клеток, потерявших контакт с базальной мембраной и напоминающих либо клетки пищевода, либо кожи.

– --Активные митозы, ведущие к гиперплазии базальных и мукозных клеток.

Естественно, что регенерация эпителия происходит с участием белков экстрацеллюлярного матрикса. Фибронектин создает первичное ложе для клеток; IV тип коллагена и ламинин действуют как якорные молекулы для мигрирующих клеток.

После повреждения клетки должны быть удалены. Большую роль в удалении этих клеток играют матриксные металлопротеазы - семейство энзимов, разрушающих практически все компоненты экстрацеллюлярного матрикса - желатиназы и стромелизины. Особое место среди эпителиальных клеток занимают клетки Кларка, которые являются важным источником репаративных процессов, а секреторные протеины этих клеток обладают противовоспалительной активностью.

Повреждение эпителия создает благоприятные условия для имплантации микроорганизмов. У обнаженного матрикса есть рецепторы к бактериям, что создает условия для колонизации микрофлоры. В экстрацеллюлярном матриксе происходят аналогичные процессы. После оксидативного или протеолитического повреждения интерстиция происходит пролиферация фибробластов. В поздних стадиях хронического воспаления преобладает фиброз с отложением экстрацеллюлярного матрикса в стенках бронхиол, что ведет к формированию перибронхиального фиброза, который наряду с эмфиземой вносит свой вклад в формирование обструкции.

На разных стадиях дифференциации клеток в процессе репарации, а также и во внеклеточных субстанциях активируются рецепторы к цитокинам, являющимся основными регуляторами репарации. Цитокины продуцируются в основном альвеолярными макрофагами, нейтрофилами, эпителиальными клетками, лимфоцитами и фибробластами. Трансформирующий фактор роста бета (TgF-бета), фактор роста тромбоцитарного происхождения (PDgF), гранулоцитарно-макрофагально колониестимулирующий фактор (gm-CSF) и основной фактор роста фибробластов (L FgF) - основные фиброгенные цитокины. При этом в межклеточных взаимоотношениях важнейшими факторами являются время и концентрация цитокина. При изменении этих условий один и тот же цитокин может оказывать диаметрально противоположное действие.

В результате хронического воспаления происходит ремоделирование бронхов, которое проявляется:

– --увеличением подслизистого и адвентициального слоя (отек, отложение протеогликонов, коллагена);

– --увеличением размеров и числа слизистых и бокаловидных клеток;

– --увеличением бронхиальной микрососудистой сети;

– --гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры воздухоносных путей.

Обобщая результаты многочисленных патоморфологических исследований больных ХОБЛ, можно выделить 4 основных уровня патологических изменений: центральные воздухоносные пути, периферические воздухоносные пути, легочная паренхима и легочные сосуды. В центральных воздухоносных путях, включающих трахею, бронхи и бронхиолы с внутренним диаметром более 2 - 4 мм, наблюдаются отек, инфильтрация макрофагами и CD8⁺-Т-лимфоцитами. Наряду с этим происходят увеличение числа бокаловидных клеток и плоскоклеточная метаплазия эпителия; дисфункция, повреждение и/или потеря ресничек; гипертрофия и гиперплазия желез подслизистого слоя с гиперсекрецией слизи; гипертрофия гладкой мускулатуры, увеличение объема соединительной ткани в стенках воздухоносных путей; дегенерация хрящей воздухоносных путей. Перечисленные изменения в центральных воздухоносных путях клинически проявляются кашлем и выделением мокроты, что обычно сопровождает течение ХОБЛ. Раннее нарушение легочных функций у больных ХОБЛ связано преимущественно с воспалительными изменениями периферических воздухоносных путей (мелкие бронхи и бронхиолы с внутренним диаметром менее 2 мм). Эти изменения аналогичны таковым в центральных воздухоносных путях, но наиболее характерные изменения в периферических воздухоносных путях это их сужение. Повторяющиеся (идущие постоянно) явления повреждения и репарации, составляющие суть хронического воспаления при ХОБЛ, ведут к ремоделированию бронхов, описанному выше. Эти изменения можно регистрировать при измерении периферического сопротивления воздухоносных путей. Наиболее характерный тип паренхиматозного повреждения при ХОБЛ - центролобулярная форма эмфиземы легких. Этот феномен вначале наблюдается в верхних долях легких и по мере прогрессирования заболевания распространяется и на нижележащие отделы. В дальнейшем эмфизема легких может приобретать характер панацинарной и панлобулярной, являясь проявлением местного дефицита антипротеазных систем. Изменения сосудов легких при ХОБЛ наблюдаются еще до появления нарушений функции внешнего дыхания (ФВД) или возникновения легочной гипертензии. Эндотелиальная дисфункция является пусковым механизмом легочной гипертензии. Значительный вклад в формирование легочной гипертензии вносит и запустевание капиллярного ложа, наблюдающееся при эмфиземе легких.

Прогрессирующий характер ХОБЛ предполагает неуклонное ослабление естественных защитных систем органов дыхания, что создает благоприятные условия для инфицирования респираторной системы.

Микробиологическое исследование дистальных отделов дыхательных путей с использованием специальной бронхологической техники, защищающей пробы от загрязнения, у больных ХОБЛ в 20 - 30% выявляют пневмотропные вирусы (респираторно-синтициальный вирус, аденовирусы, вирусы гриппа), в 50% - бактерии, причем наиболее часто - Streptococcus pneumoniae, Haemophillus influenzae и Moraxella catarrhalis. Каждый из этих микроорганизмов имеет свои особенности взаимоотношения с хозяином.

Главным условием участия микроорганизмов в патогенезе ХОБЛ является их колонизация. У вирусов механизмы колонизации во многом определяются генетическим аппаратом хозяина и проявляются адгезией и проникновением в клетки эпителия, эндотелия сосудов, моноциты-макрофаги, нейтрофилы и другие клетки-мишени. Вирусы, обладая мощным деструктивным потенциалом, непосредственно и через изменение функций пораженных вирусом клеток, вызывают воспалительную реакцию пораженного участка. Сложность и многоступенчатость повреждающего действия вирусов на респираторный тракт хорошо иллюстрируется на примере вирусного поражения альвеолярного макрофага (табл. 8-1).

Обычно вслед за вирусным поражением респираторного тракта происходит присоединение или активация бактериальной инфекции.

Основными факторами, способствующими колонизации бактерий в респираторном тракте, являются адгезия бактерий, ослабление мукоцилиарного транспорта, повреждение целостности бронхиального эпителия, нарушения местного и системного иммунитета, факторы инвазивности микроорганизмов, курение, длительное применение ингаляционных кортикостероидов.

Таблица 8-1. Патогенное действие вирусов, реализуемое через альвеолярные макрофаги

Непосредственное действие вирусов

Последствия вирусного поражения

Незавершенный фагоцитоз

Персистенция внутриклеточной инфекции

Нарушение кооперации с Тклетками

Иммунодефицит

Диссеминация вирусов

Генерализация инфекции

Оксидативный стресс

Деструкция тканей

Стимуляция синтеза металлопротеиназ

Деструкция альвеол, фиброзогенез

Выделение провоспалительных медиаторов

Отек, гиперсекреция, бронхоспазм

Высокие титры противовирусных антител

Усиление тканевого протеолиза

Адгезия бактерий - первый этап колонизации. Процесс этот носит специфический характер и осуществляется на уровне муцина бронхиальной слизи, эпителия и экстрацеллюлярного матрикса. Специфичность адгезии определяется наличием на каждой бактерии и на объектах адгезии структур, специфически комплементарных друг к другу, что обеспечивает фиксацию бактерии. Так, в муцине адгезивные молекулы представлены различными гликопротеинами. Их структура расшифрована для пневмококка и синегнойной палочки. В норме специфическая связь бактерий с муцином хороша тем, что при сохранном мукоцилиарном клиренсе происходит их эвакуация из респираторного тракта. Поэтому вторым условием является нарушение мукоцилиарного транспорта. Известно, что нарушение мукоцилиарного транспорта - обязательный компонент патогенеза ХОБЛ, происходящий под влиянием факторов риска, главным из которых является курение. Однако и сами бактерии за счет своих факторов инвазивности вносят существенный вклад в формирование мукоцилиарной недостаточности. Факторы инвазивности пневмотропных бактерий представлены следующими системами.