Чтение онлайн

В качестве альтернативы варфарину у ряда пациентов с ИЛГ, имеющих повышенный риск кровотечений или не переносящих этот препарат, можно использовать низкомолекулярные гепарины [30]. Наиболее доступные: надропарин кальция (15 000 МЕ анти-Ха 2 раза в сутки в течение 1 мес, далее 7500 МЕ анти-Ха 1 - 2 раза в сутки) и эноксапарин натрия (из расчета 1 мг/кг 2 раза в сутки, в последующем - по 20 - 40 мг 1 - 2 раза в сутки).

Важно помнить о возможности назначения дезагрегантов пациентам с ИЛГ. Наиболее широко применяемый препарат - ацетилсалициловая кислота, назначение которой не сопряжено с необходимостью лабораторного контроля [18, 33], предпочтительнее в таблетках, покрытых кишечно-растворимой оболочкой.

Сердечные гликозиды и инотропные препараты

Лечение сердечной недостаточности у больных ИЛГ имеет ряд особенностей [18, 35]. Назначение дигоксина внутривенно вызывает некоторое повышение сердечного выброса, а также существенно уменьшает содержание норадреналина в крови. Однако данные о длительном применении сердечных гликозидов отсут-ствуют. Артериальная гипоксия приводит к развитию стойкой тахикардии, трудно поддающей действию гликозидов, что осложняет адекватную оценку эффективности препаратов и повышает риск развития быстрой и неконтролируемой гликозидной интоксикации.

Добутамин используют лишь в терминальной стадии ИЛГ; он в ряде случаев позволяет стабилизировать состояние пациентов [1].

Диуретики

Позволяют улучшить клиническое состояние пациентов, рекомендованы во всех случаях развития декомпенсации [1, 33]. Отсутствие рандомизированных исследований оставляет за клиницистами право выбора конкретного препарата. Дозы нужно аккуратно титровать во избежание резкого падения объема циркулирующей крови и снижения системного давления. Применяют петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота), антагонисты альдостерона (спиронолактон по 25 - 150 мг под контролем концентрации калия в крови). При назначении диуретиков необходимо тщательно контролировать содержание электролитов крови, а также состояние функций почек.

Простагландины

Мощные эндогенные вазодилататоры, обладающие целым спектром дополнительных эффектов (антиагрегационный, антипролиферативный и цитопротективный), которые направлены на предотвращение ремоделирования легочных сосудов. У больных ИЛГ доказано нарушение продукции простациклина, снижение экспрессии простациклинсинтазы в легочных артериях, уменьшение экскреции метаболитов простациклина с мочой, что считают обоснованием для использования простагландинов для лечения больных, хотя до сих пор не установлено, является ли нарушение продукции простациклина причиной или следствием ИЛГ [10, 30].

Простагландин Е₁ и простациклин - первые препараты, которые в 80-е годы начали применять для проведения острых проб с целью определения вазореактивности легочных сосудов и лечения больных ИЛГ [36, 37]. Позднее выяснилось, что позитивный эффект длительного назначения простагландинов отмечают у пациентов с ИЛГ и при отрицательной острой пробе. Такие больные демонстрировали значимое клиническое и гемодинамическое улучшение в результате длительного лечения простациклином, когда достигалось более существенное по сравнению с острой пробой снижение легочного сосудистого сопротивления.

В нашей стране из препаратов этой группы доступен только простагландин Е₁ для внутривенного введения, назначаемый курсами по 14 - 21 дней в суточной дозе 40 - 60 мкг с начальной скоростью инфузии 5 - 10 нг/(кгxмин), постепенным увеличением дозы до 30 нг/(кгxмин) [18, 36].

За рубежом в клинической практике у пациентов с ИЛГ используют стабильные синтетические аналоги простациклина, обладающие сходными фармакодинамическими свойствами, но различающиеся фармакокинетическими особенностями.

– --Наибольший опыт в мире накоплен по эпопростенолу - форме простациклина (простагландин I₂), стабилизированного в буфере глицина (pH=10,5) с коротким периодом полужизни (около 5 мин) для внутривенного введения с помощью помпы и постоянных катетеров. Показан для длительной терапии пациентов с ИЛГ III и IV функционального класса, так как он увеличивает сердечный выброс и уменьшает легочное сосудистое сопротивление, улучшает качество жизни за счет увеличения толерантности физических нагрузок [1, 30, 36]. После установки катетера инфузию начинают с дозы 2 нг/(кгxмин), постепенно увеличивая до 10 - 40 нг/(кгxмин). Побочные эффекты (приливы, боли в нижней челюсти, диарею, боли в животе, головные, мышечные и суставные боли) обычно выражены умеренно и проходят самостоятельно без коррекции дозы. Системную гипотензию наблюдают редко. Более серьезные побочные эффекты связаны с необходимостью использования инфузионной системы (тромбозы катетера, инфекционные осложнения, парадоксальные эмболии, нарушение работы помпы).

– --Илопрост - стабильный аналог простациклина, выпускают в формах для приема внутрь, внутривенного введения и аэрозоля для ингаляций. В Европе препарат рекомендован для лечения пациентов с ИЛГ III функционального класса, в Австралии и Новой Зеландии - III и IV функционального класса [1, 36].

– --Трепростинил - трициклический бензидиновый аналог эпопростенола, используют внутривенно и подкожно. У пациентов с ИЛГ препарат обеспечивает существенное улучшение клинических симптомов и гемодинамических параметров, толерантности физических нагрузок [38]. В 2002 г. трепростинил был одобрен Администрацией по контролю пищевых продуктов и лекарст-венных препаратов США для лечения пациентов с ИЛГ II - IV функционального класса.

– --Берапрост - первый стабильный аналог простациклина для применения внутрь, рекомендован для лечения пациентов с ИЛГ в Японии и Южной Корее [39].

Антагонисты рецепторов эндотелина

Эндотелин-1 (ЭТ-1) - пептид эндотелиального происхождения. Связывается с двумя типами рецепторов: тип А (ЭТА), локализующийся на гладкомышечных клетках, и тип В (ЭТВ), располагающийся на эндотелиальных и гладкомышечных клетках. Активация ЭТА- и ЭТВ-рецепторов гладкомышечных клеток вызывает вазоконстрикторный и митогенный эффект. Стимуляция ЭТВ-рецепторов способствует клиренсу ЭТ-1 в легких, увеличению продукции оксида азота и освобождению простациклина. Исследования экспрессии ЭТ-1 в легочной ткани подтверждают его роль в патогенезе ЛГ, однако не установлено, является ли повышенная продукция ЭТ-1 причиной или следствием ЛГ [30]. Активацию системы эндотелина у пациентов с ЛГ считают обоснованием для использования антагонистов рецепторов эндотелина, блокирующих ЭТА-рецепторы или одновременно ЭТА- и ЭТВ-рецепторы.

Бозентан - первый препарат из класса антагонистов рецепторов эндотелина, блокирующий оба типа рецепторов и доказавший в рандомизированных исследованиях способность улучшать толерантность физических нагрузок, функциональный класс, гемодинамические и ЭхоКГ-параметры, у пациентов с ИЛГ [1, 33, 42, 43]. Препарат выбора для пациентов с непереносимостью простаноидов. Рекомендуемая доза бозентана составляет 62,5 - 125 мг 2 раза в день. Побочные эффекты: повышение активности аминотрансфераз, анемия, периферические отеки из-за задержки жидкости, что требует ежемесячного контроля общего и биохимического анализа крови. У женщин, принимающих бозентан, необходима адекватная контрацепция с учетом возможного тератогенного эффекта. Существует мнение о том, что антагонисты рецепторов эндотелина могут вызвать тестикулярную атрофию и стерильность у мужчин. В настоящее время бозентан рекомендуют для лечения пациентов с ИЛГ III и IV функционального класса (по ВОЗ) в США, Канаде, странах Европы. Вскоре он будет рекомендован для лечения пациентов с ИЛГ в России.

За рубежом успешно внедрены в клиническую практику селективные антагонисты ЭТА-рецепторов: ситакзентан и амбризентан, улучшающие толерантность физических нагрузок, гемодинамические параметры, клинический исход [44, 45].

Оксид азота и ингибиторы фосфодиэстеразы-5

Оксид азота - мощный вазодилататор, селективно действующий на сосуды малого круга кровообращения [46, 47]. Эндогенный оксид азота образуется из L-аргинина при помощи кальцийзависимой NO-синтазы. Проникая через альвеолярную мембрану, оксид азота попадает в гладкомышечные клетки артерий и артериол, повышая концентрацию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), запуская каскад реакций, в конечном счете приводящих к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов. Затем оксид азота поступает в системный кровоток, где инактивируется путем связывания с оксигемоглобином и образования метгемоглобина и нитратов.