Чтение онлайн

Таблица 11-8. Исследования, посвященные иммуносупрессивной терапии у больных ИЛФ

Исследование

Терапия

Дизайн исследования

Результаты исследования

Douglas et al., 1997

Преднизолон vs колхицин

Проспективное исследование, 22 больных получали колхицин, 22 больных получали преднизолон (исторический контроль)

У двух пациентов из группы преднизолона отмечено улучшение DL CO, у 4 — улучшение FVC

Douglas et al., 1998

Преднизолон vs колхицин

Рандомизированное исследование, включавшее 26 больных; 12 пациентов получали преднизолон

Ни у одного больного из группы преднизолона не было отмечено улучшения; 9 из 12 больных умерли, стабильное состояние отмечено у 2 из 12 больных

Ziesche et al., 1999

Преднизолон vs IFN-1b

Рандомизированное контролируемое исследование, включавшее 18 больных, ранее получавших ГКС и цитостатики

Ухудшение у всех больных, принимавших преднизолон

Daniil et al., 1999

Преднизолон vs преднизолон и азатиоприн vs преднизолон и циклофосфамид

Ретроспективное исследование; включало 12 больных, получавших либо преднизолон (n = 3), или преднизолон и азатиоприн (n = 3), или преднизолон и циклофосфамид (n = 6)

Улучшение у 1 из 12 больных (прирост FVC и/или DL CO> 15%); у 2 из 12 больных — стабильное состояние; у 9 из 12 больных — ухудшение или смерть

Nicholson et al., 2000

Преднизолон vs преднизолон и циклофосфамид

Ретроспективное исследование; включало 28 больных, которые получали либо преднизолон (n = 10), либо преднизолон и циклофосфамид (n = 18)

Улучшение у 3 из 28 больных (прирост FVC или DL CO> 15%); у 19 –

стабильное состояние; у 8 –

ухудшение

Zisman et al., 2000

Циклофосфамид

Проспективное исследование, 19 больных, у которых не было ответа на преднизолон

Улучшение у 1 из 19 больных (снижение по шкале CRP > 10 баллов)

Douglas et al., 2000

Преднизолон vs колхицин vs отсутствие терапии

Ретроспективный анализ 487 больных

Не было отмечено различий в группах больных, получавших и не получавших терапию

Riha, 2002

ГКС vs ГКС и циклофосфамид vs отсутствие терапии

Ретроспективный анализ 27 больных: 8 больных получали только ГКС, 7 — получали ГКС и циклофосфамид, 8 — не получали терапию

Не было отмечено различий в группах больных, получавших и не получавших терапию

Collard et al., 2004

Преднизолон и циклофосфамид vs отсутствие терапии

Ретроспективный анализ 164 больных; 82 получали терапию преднизолоном и циклофосфамидом; 82 — не получали терапию

Не было отмечено различий в группах больных, получавших и не получавших терапию

Обычно начальная суточная доза преднизолона составляет 1 мг/(кг идеального веса x сут) (максимум до 80 мг/сут). Чаще всего всю суточную дозу назначают в один прием, после завтрака. Через 4 недели проводится оценка переносимости такой терапии. Критерии оценки эффективности терапии при ИЛФ представлены в табл. 11-9. Если произошло улучшение или стабилизация функциональных показателей, то в течение последующих 3 месяцев суточную дозу преднизолона уменьшают до 0,5 мг/(кгxсут). В течение дальнейших 6 месяцев при улучшении или стабилизации состояния больного дозу преднизолона постепенно уменьшают до 0,25 мг/(кгxсут). При отсутствии ответа на стероиды - добавление азатиоприна. Проблемой назначения высоких доз ГКС является большое число побочных эффектов (до 90%). Наиболее частые побочные эффекты: повышение веса, кожные изменения, раздражительность, артериальная гипертензия, кушингоид, гипергликемия, катаракта, глаукома, тревога, депрессия, остеопороз, миопатия. Соотношение «польза/риск» при назначении преднизолона больным ИЛФ смещено в сторону риска в возрасте > 70 лет, при ожирении (BMI > 35 кг/м²), остеопорозе, сахарном диабете.

Таблица 11-9. Оценка ответа на терапию у больных с ИЛФ

Улучшение

Стабилизация

Ухудшение

Симптомы

V одышки и кашля

Нет изменений

одышки и кашля

Rh-графия и КТ

V изменений

Нет изменений

изменений

ЖЕЛ

>10%

Изменения +- 10%

V >10%

DLCO

>15%

Изменения +- 15%

V >15%

АаРО2

V > 10 мм рт.ст.

Изменения +- 10 мм рт.ст.

> 10 мм рт.ст.

Циклофосфамид является цитотоксическим алкилирующим препаратом, его иммуносупрессивное действие опосредуется через уменьшение числа лейкоцитов, особенно лимфоцитов. Азатиоприн относится к пуриновым аналогам: основным механизмом действия является блокада синтеза ДНК. Азатиоприн индуцирует лимфопению, снижает число Т и Влимфоцитов, подавляет синтез антител, снижает число натуральных киллеров. По сравнению с циклофосфамидом азатиоприн имеет менее выраженный иммуносупрессивный эффект, однако обладает противовоспалительным действием: блокада синтеза простагландинов, снижение проникновения нейтрофилов в очаг воспаления. Оптимальной считается доза цитостатиков, при которой происходит снижение общего числа лейкоцитов до 3 - 4 тыс./мл или числа лимфоцитов в 2 раза.

Базисом для рекомендации назначения комбинированной терапии при ИЛФ являются результаты двух рандомизированных контролируемых исследований, показавших, что комбинированная терапия может снижать летальность больных с ИЛФ.

Главным контраргументом против назначения цитостатиков при ИЛФ является высокий потенциал развития побочных эффектов, особенно при использовании циклофосфамида. Основными побочными эффектами обоих препаратов являются панцитопения (при снижении числа лейкоцитов ниже 3 тыс./мл или тромбоцитов ниже 100 тыс./мл доза препаратов должна быть снижена). Кроме лейкопении, на фоне терапии циклофосфамидом могут развиваться такие побочные эффекты, как геморрагический цистит, опухоли мочевого пузыря, стоматит, диарея, повышенная чувствительность организма к инфекциям. К осложнениям терапии азатиоприном относятся желудочно-кишечные нарушения, гонадо и тератотоксичность. При назначении цитостатиков мониторинг больных должен включать общий анализ крови еженедельно в течение первого месяца, затем один раз каждые 2 - 4 недели; при терапии циклофосфаном требуется еженедельный анализ мочи на гематурию. Невозможность обеспечения такого строгого мониторинга в амбулаторных условиях часто делает невозможным назначение больным ИЛФ препаратов данного класса.

АНТИФИБРОЗНАЯ ТЕРАПИЯ

Разочаровывающие результаты терапии ИЛФ противовоспалительными агентами привели к развитию альтернативного подхода, сфокусированного на снижении избыточной депозиции матрикса (коллагена) в легких или ускорению распада коллагена. К числу антифиброзных препаратов относятся Dпеницилламин, колхицин, интерферонгамма1b, пирфенидон.

Dпеницилламин является одним из первых антифиброзных препаратов, использованных при ИЛФ. Он блокирует образование поперечных связей коллагена и препятствует дальнейшему фиброобразованию. Препарат, как правило, более эффективен при лечении интерстициальных пневмоний на фоне СЗСТ. В настоящее время его применяют довольно редко, так как препарат обладает серьезными побочными эффектами (в их числе нефротический синдром). В проспективном контролируемом исследовании Selman и соавт. терапия больных ИЛФ комбинацией Dпеницилламина (600 мг/сут) с преднизолоном по своему клиническому эффекту не имела отличий от монотерапии преднизолоном.

К числу антифиброзных препаратов также относится колхицин. Он способен уменьшать продукцию макрофагами фибронектина, инсулиноподобного фактора роста, снижать конверсию проколлагена в коллаген, ингибировать миграцию и пролиферацию фибробластов. Препарат назначается в дозе 0,6 - 1,2 мг/сут, обычно в комбинации с низкими дозами преднизолона (10 мг/сут). В рандомизированном контролируемом исследовании Douglas и соавт. было показано, что терапия колхицином по сравнению с преднизолоном приводила к более медленному ухудшению функциональных показателей у больных ИЛФ. Однако терапия колхицином также не останавливает прогрессирования заболевания. Побочными эффектами терапии колхицином могут быть диарея, миопатия, но они возникают реже, чем при терапии стероидами.