Чтение онлайн

Термин « тромбофилия «; не должен заменяться, как это иногда делается, термином « гиперкоагуляционное состояние», поскольку многие виды тромбофилии характеризуются не повышением свертываемости крови, а ее снижением (при дисфибриногенемиях, дефиците фактора XII, антифосфолипидном синдроме и др.), либо нарушениями не в гемокоагуляции, а в других звеньях системы гемостаза [18].

В настоящее время выделено большое число первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных, симптоматических) тромбофилий, отличающихся друг от друга по этиологии, характеру нарушений в системе гемостаза, осложнениям и прогнозу.

Общепринятой классификацией тромбофилий считается классификация, предложенная З.С. Баркаганом (1996), согласно которой выделяют следующие формы.

1. Гемореологические формы:

– --миелопролиферативные болезни (полицитемии, тромбоцитемии);

– --полиглобулии (идиопатические (семейные) и вторичные);

– --нарушения объема и формы эритроцитов (гемоглобинопатии, ферментопатии и др.);

– --формы, связанные с гипервискозностью плазмы (парапротеинемии, гаммапатии, гиперфибриногенемия).

2. Формы, обусловленные нарушениями сосудистотромбоцитарного гемостаза:

– --гипертромбоцитозы (первичные, симптоматические, неопластические);

– --гиперагрегационные формы;

– --высокий уровень и полимерность фактора Виллебранда (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура);

– --синдромы вязких (липких) тромбоцитов (диабет, гиперлипидемия, гипергомоцистеинемия).

3. Формы, связанные с дефицитом или аномалиями физиологических антикоагулянтов:

– --дефицит и аномалии антитромбина III;

– --дефицит и аномалии протеинов C и S;

– --дефицит кофактора II гепарина;

– --гиперпродукция богатого гистидином гликопротеина;

– --комбинированные формы антикоагулянтной недостаточности.

4. Формы, связанные с первичным дефицитом, гиперпродукцией или аномалиями плазменных факторов свертывания крови:

– --фактор V (мутация «Лейден»);

– --симптоматические дисфибриногенемии;

– --аномалия фактора II;

– --тромбогенные дисфибриногенемии;

– --повышение уровня и активации фактора VII;

– --гиперпродукция и повышение уровня в плазме фактора VIII;

– --наследственный дефицит XII фактора.

5. Формы, связанные с нарушениями фибринолиза:

– --дефицит и аномалия плазминогена, тканевого активатора плазминогена;

– --избыток ингибиторов ТАП (PAI 1 или альфа₂антиплазмина).

6. Формы аутоиммунного и инфекционноиммунного генеза:

– --антифосфолипидный синдром;

– --тромбоэндокардиты;

– --тромбоваскулиты и др.

7. Паранеопластические тромботические синдромы:

– --синдром Труссо и др.;

– --при хирургических и химиотерапевтических вмешательствах.

8. Метаболические формы (при обменных заболеваниях):

– --гиперлипидемии;

– --диабет;

– --гипергомоцистеинемия.

9. Ятрогенные формы:

– --медикаментозные (при приеме гормональных противозачаточных препаратов, лечении активаторами плазминогена, гепаринами, химиотерапией);

– --при катетеризации и хирургическом лечении на сосудах и сердце;

– --при протезировании сосудов и клапанов сердца, установке кавальных фильтров;

– --при трансплантациях стволовых костномозговых клеток (веноокклюзионная болезнь).

10. Комбинированные формы тромбофилий.

Из всех систематизированных З.С. Баркаганом тромбофилий особенно сложны в диагностике генетические формы нарушения гемостаза, поскольку, кроме развития собственно тромбозов, они не имеют никаких клинических проявлений. Заподозрить подобную патологию можно, лишь предварительно исключив другие, более часто встречающиеся заболевания (см. выше).

В 1990 г. Британский комитет по гематологическим стандартам разделил наследственные нарушения свертывания, при которых реально существует повышенная тенденция к тромбозу, и нарушения, которые только вероятно связаны с тромбофилией. Согласно этому разделению наиболее частыми причинами тромбофилии являются дефицит антитромбина III, дефицит протеина S, дефицит протеина С. Кроме этого, в 90е годы была открыта лейденовская мутация V фактора (F.V. Leiden) (выявлена и описана группой ученых, работавших под руководством Dahlback в г. Лейдене, Нидерланды). Последняя стала наиболее часто выявляться как причина развития тромбофилии, нередко сочетаясь с другими генетическими дефектами. Таким образом, именно эти 4 формы наследственного расстройства гемостаза прежде всего следует включать в круг дифференциальной диагностики при подозрении на тромбофилию: дефицит антитромбина III (открыт в 1965 г.), дефицит протеина S (1984 г.), дефицит протеина С (1987), лейденовская мутация V фактора (1993). Эти 4 формы относят к так называемым «точным» дефектам гемостаза.

Менее вероятные факторы: дефицит плазминогена; дефицит активатора плазминогена; дефицит кофактора гепарина II; дефицит XII фактора; избыток ингибитора фибринолиза; высокий уровень гликопротеина плазмы, богатого гистидином; дисфибриногенемия; гомоцистенемия.

При ближайшем рассмотрении роли «точных» дефектов гемостаза становится вполне очевидным, что из 4 выделенных основных наследственных форм, тесно ассоциированных с повышенным риском тромбообразования, безусловно доминирует лейденовская мутация (табл. 10-21), причем как в популяции в целом, так и у пациентов с тромбозами вообще, а также и среди больных с тромбозами в сочетании с отягощенным семейным анамнезом.

Таблица 10-21. Частота встречаемости «точных» дефектов гемостаза, % [20]

Дефект гемостаза

Популяция, %

Пациенты с тромбозами, %

Пациенты с тромбозами и отягощенным семейным анамнезом, %

Дефицит антитромбина III

0,1

1,2

4,2

Дефицит протеина С

0,3

3,6

4,9

Дефицит протеина S

0,1

2,4

5,1

Лейденовская мутация

5,7

28,90

46,0

Всего

6,2

35,2

60,2

Эпидемиология лейденовской мутации. Лейденовская мутация чаще встречается среди представителей европейской расы и почти не обнаруживается у аборигенов Африки, Австралии, американских индейцев, в азиатской популяции (Китай, Япония, страны ЮгоВосточной Азии). Она довольно часто встречается именно у европейцев (до 5%) при отсутствии клинических симптомов тромбоза [21]. Вместе с тем в европейской популяции пациентов с тромбозами лейденовская мутация является самым частым нарушением гемостаза [20]. Лейденовская мутация была выявлена в 11 - 21% случаев у больных с первым эпизодом венозного тромбоза [12, 21].

V фактор свертывающей системы крови в норме инактивируется путем расщепления в 506, 306 и т.д. позициях посредством компонентов противосвертывающей системы, в том числе протеином С в 506й позиции. Таким образом, не возникает повышения уровня V фактора в крови и условий для повышенного тромбообразования. Мутация гена (замена в позиции 1691 аденина на гуанин), кодирующего V фактор свертывания крови, приводит к замещению в его молекуле аргинина глутамином в положении 506 ( А rg 506 Gln). Это один из трех участков V фактора, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом - активированным протеином С. Лейденовская мутация V фактора приводит к тому, что активированная форма V фактора (Va) становится относительно устойчивой к расщепляющему действию активированного протеина С. Это ведет к повышению концентрации V фактора в крови и клинически проявляется рецидивирующими венозными тромбозами и эмболиями. Известны и другие, более редкие мутации гена V фактора: кембриджская мутация (FV Cambridge) c заменой аргинина на треонин в 306м положении V фактора, гонконгская мутация (FV HongKong) c заменой аргинина на глицин в 306м положении V фактора [16]. Другой вариант - аллель HR 2 гена, кодирующего V фактор: сам по себе он встречается чаще у пациентов с устойчивостью к активированному протеину С, а в сочетании с лейденовской мутацией усугубляет риск тромбоза [22]. Однако в связи с тем что расщепление молекулы V фактора в позиции 506 происходит почти в 10 раз быстрее, чем в других локусах, именно мутация «Лейден» имеет среди них наибольшее клиническое значение.